一项新的研究报告称，随着年龄的增长，调节机制的崩溃会导致大脑中铁元素的积累，增加氧化应激，增加与年龄相关的认知能力下降的风险。

西北大学医学院1月31日消息

根据发表在《eLife》杂志上的一项西北医学（Northwestern Medicine）的研究，随着生物体衰老，调节机制的破坏会导致铁在大脑中积累，增加氧化应激，导致细胞损伤。

研究于2022年1月11日发表在《eLife》（最新影响因子：8．140）杂志上

据 Thomas D． Spies 心脏代谢教授、本研究的资深作者、医学博士 Hossein Ardehali 称，这一机制可能解释了一些与年龄相关的认知能力下降，并有助于了解神经退行性疾病，如帕金森病和阿尔茨海默病。

“大脑中有严格的铁稳态调节，但随着我们年龄的增长，这种调节似乎被破坏了，” Ardehali 说，他也是费恩伯格心血管和肾脏研究所分子心脏病学中心的主任，“有研究计划在冠状动脉疾病中使用铁螯合剂，下一步是探索这些物质在大脑和衰老中的作用。”

随着生物体年龄的增长，氧化应激在全身细胞中增加。由于某种原因，细胞失去了解毒活性氧的能力，活性氧是正常细胞呼吸的副产品。

据 Ardehali 说，氧化应激的来源因身体内的环境而异，但先前的研究指出了大脑中的一个可能来源：铁的积累。Ardehali 也是西北大学心脏病学和药理学系的医学教授，以及西北大学罗伯特·H·卢里综合癌症中心（Robert H． Lurie Comprehensive Cancer Center）的成员。

Hossein Ardehali  教授

在目前的研究中，Ardehali 与第一作者、札幌医科大学（Sapporo Medical University）医学院助理教授、Ardehali  实验室前博士、医学博士后研究员、医学博士 Tatsuya Sato 一起检查了年轻和老年小鼠，测量了它们遍及全身的细胞质和线粒体铁。研究人员发现，随着动物年龄的增长，大脑是唯一显示细胞质和线粒体铁含量增加的器官。

接下来，Sato 检测了与铁稳态相关的基因表达，发现编码肽激素铁调素（Hepcidin）的基因在老年动物的大脑皮层中显著上调。

铁调素（Hepcidin）是由肝脏产生的一种肽类激素，它控制着全身的铁稳态，但在本研究的背景下，脑源性 Hepcidin 最重要的功能是抑制膜铁转运蛋白（ferroportin，也称运铁素），这是一种从神经细胞输出铁的蛋白质，导致年老的大脑中显著的铁积累。

Sato 说：“这可能是老年人大脑中铁元素积累的关键因素。”

本研究的第一作者 Tatsuya Sato

Ardehali 说，老年人大脑中脑源性 Hepcidin 表达增加的详细机制需要进一步研究，但年龄相关的炎症和铁敏感蛋白转铁蛋白受体2表达增加可能是调节因子。铁调素的增加也可能导致线粒体中铁元素的增加，超过了细胞器的利用能力，导致铁元素的累积，最终导致细胞损伤。Sato 说，这一发现揭示了一种可能的治疗策略。

“如果我们能够通过抑制这种脑源性 Hepcidin 来恢复细胞内铁的水平，我们就有可能改善与年龄有关的认知能力下降，” Sato 说。

目前正在进行的研究使用铁螯合剂（一种与铁结合而使其在生物学上不可用的物质）来治疗冠状动脉疾病，Ardehali  说类似的策略也可以用于大脑。

Hepcidin铁调素（红色）在老年大脑中的表达。蓝色显示的是脑细胞核

问题在于特定的化合物：要降低大脑中的铁浓度，需要一种能够通过血脑屏障的螯合剂。然而，目前正在进行一项临床试验，评估一种特殊的铁螯合剂对帕金森病的影响。

“并不是所有的螯合剂都能通过血脑屏障，但有一种可以。探索这种可能的治疗方法是我们的下一步工作，” Ardehali 说。

参考文献

Source：Northwestern University

Iron Accumulation Linked With Age－Related Cognitive Decline

Reference：

Sato T， Shapiro JS， Chang HC， Miller RA， Ardehali H． Aging is associated with increased brain iron through cortex－derived hepcidin expression． Elife． 2022 Jan 11；11：e73456． doi： 10．7554／eLife．73456． PMID： 35014607； PMCID： PMC8752087．

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