文／陈根

新冠疫情全球肆虐已经两年有余，进入了第三个年头，作为一个医学事件，新冠疫情也引发了现代科学史上最大的转折点。

疫情期间，成千上万的研究人员暂时放弃了此前耗费大量精力的研究课题，转而开始研究这一流行病。2019年秋天，当时还没有人知道疫情的存在，科学家们对新冠肺炎病毒的研究也几乎为零。而仅2020年一年，PubMed上就已登载了近8万篇新冠病毒相关的论文。

为了更了解新冠病毒，本着“打不过就加入”的精神，英国甚至还开展了“人体挑战试验”。这项研究给34位未感染过新冠也未接种过疫苗的健康年轻人，“接种”了接近于原始新冠病毒的病毒株。而这个被称为全球首例的“新冠病毒人体挑战试验”的最终结果，也于当地时间3月31日发表在《自然－医学》上。

主动感染新冠病毒

让人主动感染新冠，听起来疯狂，但却有着官方的背书。这项试验由伦敦帝国学院、伦敦皇家自由国民健康服务基金会和hVIVO公司共同合作。此外，英国政府甚至还提供了3360万英镑（约合人民币3亿）的资金支持。

除了官方的支持，许多人也对主动试毒表现出了兴趣和意愿。根据《自然－医学》文章，有26937人报名挑战，不过最终只有36人入选。这比早期媒体报道的研究希望招募90人，还有一个明显的减少。

因此，研究人员就以这36名年龄在18～29岁的志愿者为研究对象，并给他们接种了新冠病毒野生毒株携带D614G突变。在研究启动时，D614G已扩散成为全球范围内数量最多的突变，此后所有新出现的变异株都保留这一突变。研究团队使用一根细长的鼻吸管，将含有新冠病毒的液体，滴进挑战者的鼻腔内。病毒剂量相当于一名确诊者在病毒载量最高时，打喷嚏喷出的一滴微小飞沫。

据路透社报道，该研究的首席研究员Christopher Chiu表示，“这个年龄组的人被认为是疫情的主要驱动因素。这些对轻度感染的研究，能对影响感染和疫情传播的因素进行细致的调查。”

这36名志愿者没有先前感染经历或者疫苗接种证据，所有人在通过Quotient MosaiQ抗体微阵列测试进行筛查时均为血清阴性。但是，随后发现两名接种志愿者在筛查和接种之间发生了血清转换，因此最后只有34人符合方案分析。

要知道，在人体挑战试验中，面对新冠病毒，受试者们几乎是一张白纸，也就是没有接种种任何疫苗的人员，所以研究人员选择的剂量并不高，计划通过这个剂量让50～70％的人被感染。接种后，参与者被安置在一个高度封闭的隔离单元中，被隔离至少14天，进行24小时密切的医疗监测，并获得高级别的临床护理。

为了进一步降低风险，研究还被分成不同阶段。最早入组的一批挑战者可预防性使用抗病毒药物瑞德西韦，以减少发展为重症的几率。研究人员还准备了抗新冠病毒单克隆抗体，以备治疗之需。最终，瑞德西韦被证明是“不需要”。也没人用上单克隆抗体。

论文显示，34名受试者中共有人“被种植”病毒后，经核酸检测、确认感染，占比达到53％。这也完成了本次挑战试验的目标之一，就是，出一个能使50％－70％受试者轻度感染的剂量。

针对为什么另一半人没感染，BBC分析，这可能和试验设计有关，给予参与者的病毒量非常低。另一方面，也可能源于个人免疫力。研究人员认为“那没感染的50％，将是未来研究的重点之一。”

这是目前的一个未解之谜，也就说在没有接种新冠疫苗的人群中，直接给他们注入新冠病毒，有近一半的人是不会被感染的，也就是说有一半的人的免疫系统是能够正常抵御新冠病毒的。

感染的人怎么样了？

对于感染的18人，研究人员探究了感染病毒的详细过程，意在为无症状或轻症感染者驱动的社区传播提供参考。同时，也能对病毒动力学、免疫反应、传播动态和病毒脱落等指标进行精确的测量。

首先，研究追踪了病毒的复制过程。结果发现，在被感染的受试者中：通过qPCR定量检测病毒，咽拭子中最早可在接种后40小时（约1．67天）检出，而鼻拭子中最早在接种后58小时（约2．4天）检出；

检出病毒后，病毒载量会急剧上升。咽拭子的病毒载量在感染后112小时（约4．7天），达到峰值。鼻拭子则在148小时（约6．2天）达到峰值。在峰值时，鼻拭子的病毒载量显著高于咽拭子。

同时，感染者存在活病毒的时间和快速抗原阳性的时间基本一致，说明抗原测试可以用来诊断一个人是否有传染性，也可以帮助决定什么时候解除隔离。

不过，到了预计结束的14天时，部分受试者的核酸检测依然呈阳性，只好又多待了5天。到了28天后，还有33％和11％的人在喉咙和鼻咽里检测到核酸阳性。不过，此时他们均已经不具有传染性。

那么这里又有一个重要的信息值得我们关注，也就是在新冠感染的核酸检测呈现阳性的携带者，并不一定是具有传染性的。

从感染者抗体的变化来看，抗体是由人体免疫B细胞产生的，其功能就是特异性地阻击病原体，比如，新冠病毒。抗体的其中一种作用就是结合到病毒身上，用于防止细胞被某种抗原或感染原侵害，阻止其入侵人体细胞，也就是中和作用。这样的抗体，就被称为中和抗体。

研究人员在“接种”病毒后第14天和第28天收集了感染者血清，结果发现：中和抗体14天到达425，但28天时又翻了一倍到864。S蛋白的IgG抗体在14天和28天时为193和1549。也就是说，中和抗体可能在感染后28天达到峰值。

最后，研究人员还计划随访1年以评估长期症状，包括嗅觉障碍和神经功能障碍。18名感染者中，有两人是无症状感染者。其余16人在感染后的2－4天，出现轻度至中度症状，主要表现为鼻塞、鼻炎、打喷嚏和喉咙痛。本次试验并未造成严重的意外后果，没有一名志愿者出现肺部受累。研究称，其结果支持了人体挑战试验模型的安全性。

CNN报道，“唯一让人有些担忧的是”，有12名挑战者出现一定程度的嗅觉障碍。感染的180天后，仍有5人反馈嗅觉异常。研究结束6个月后，仍有1人的嗅觉“正在改善、未恢复正常”。CNN援引另一项研究表示，这种长期嗅觉丧失，或与大脑变化有关。

人体挑战，大胆也合理

从意义角度来看，虽然在新冠流行的这两年时间里，人类拥有了多款新冠疫苗，也经历 Delta、Omicron 带来的变数。

但试验的研究人员依然表示，这项研究的成功，为检测治疗效果、疫苗效果和病毒变异情况提供了一种策略，同时还可能有助于科学家理解为什么一些人的免疫防御会被新冠病毒破坏，而另一些人不会。

事实上，即使到现在，我们对新冠的认识还有不一致，不对的地方，例如潜伏期长短，感染后多久还有传染性，快速抗原检测的意义等。新冠疫情目前还看不到终点，还可能需要新的疫苗，而人体挑战试验的研究结果将会服务于发展中国家，它可以加速不同平台的疫苗许可，从而增加疫苗产能，而同时也可能帮我们获得更好的疫苗。

不过，这种以人类为病毒载体的试验方式，自启动之际，就引来许多相关的伦理争议。

事实上，这类人体攻毒试验被称为controlled human infection（CHI），其历史由来已久。相比在社区中进行的上万人受试的疫苗大型临床试验（如HIV疫苗临床试验RV144），这一类高度控制的CHI试验方法具有显著的高效性和精确性，可以在疫情中迅速评估疫苗和治疗方法的有效性，从而保障更广泛人群的健康和安全，因此这类试验一直经久不衰。

而早在2020 年 3 月，世界卫生组织（WHO）宣布“新冠肺炎大流行”后，科学界就在呼吁，或可绕开传统Ⅲ期临床试验相关流程，开展“人体挑战试验”，以提速治疗药物和疫苗研发进程。比如，哈佛流行病学家马克（Marc Lipsitch）在《传染病杂志》上建议，用志愿者进行“挑战试验”来代替传统的疫苗 III 期实验——即主动给志愿者新冠病毒，而不是被动地等待传染的自然发生。

对于此，不牛津大学的评论文章指出，CHI虽然具有巨大科学价值，但同样会引起很大争议，因此需要格外严格的临床试验审查机制。于是，很快，2020 年 5 月 10 日，WHO 就针对新冠病毒疫苗的 HCT 出台专门文件，表示在道义上支持 HCT，并提出一些伦理上可接受的关键标准。WHO 认为，精心设计的 HCT 不仅可以加速新冠疫苗的研发，还可以使最终广泛接种的疫苗可能更加有效。

牛津大学的评论文章同时指出，CHI还可以应用于探索疫苗和治疗方法的新机制，以及验证干预手段在某种疾病低发地区的有效性。CHI还可以帮助了解人体的免疫应答和免疫保护机制，免疫应答持续时间，以及判断免疫记忆是否形成。对于新冠病毒而言，CHI有助于筛选针对轻、中症新冠肺炎的有效治疗方法；更可以帮助科学界了解新冠病毒的重复感染现象。

正如北京大学医学部基础医学院免疫学系副主任王月丹所言：“人类必须要有勇气面对病原体，逃避懦弱是没有任何意义的。因为病毒不接受投降。”人类和新冠的拉扯还远未结束。但我们需要的是让新冠的防疫回归到科学与现代医学的层面，才能找到最优解。