麻省总医院（MGH）的研究人员领导的一项新研究显示，早期 β－淀粉样蛋白和 tau 蛋白的积累会破坏大脑结构之间的连接，而这些结构对记忆很重要。甚至在观察到认知障碍的迹象之前，这些连接的中断就已经存在了。这些发现可能会导致有助于早期检测这种疾病的策略。

《EurekAlert》5月2日消息

多年来，研究人员已经知道，β－淀粉样蛋白和 tau 的病理是 AD 的标志，可导致神经元（大脑中最丰富的细胞）死亡，最终导致损伤和失智。“但我们不知道在疾病过程的早期，甚至在出现症状之前，大脑的连接如何对这些蛋白质的积累做出反应，”发表在《美国国家科学院院刊》（Proceedings of the National Academy of Sciences，PNAS）上的这篇文章的资深作者 Yakeel Quiroz 博士解释说。Quiroz 是精神病学和神经病学系的一名研究员，也是 MGH 家族性失智神经影像实验室和多元文化阿尔茨海默病预防项目（MAPP）的主任。

研究于2022年4月5日发表在《Proceedings of the National Academy of Sciences》（最新影响因子：11．205）杂志上

为了更多地了解这一现象，Quiroz 和同事使用正电子发射断层扫描（PET）检测 tau 蛋白和 β－淀粉样蛋白，和功能性磁共振成像（fMRI），以研究在南美洲哥伦比亚安蒂奥基亚的一个 6，000 多名患有 AD 的成员的大家族中，AD 病理与大脑区域和网络的连接之间的关系。那些携带早衰素－1 E280A 基因突变的人几乎肯定会患上 AD 失智，通常在 44 岁时表现出轻度认知障碍（MCI）的迹象，在 49 岁时出现失智。该研究对象中还没有人出现任何认知症状。多年来，Quiroz 和她的同事们与哥伦比亚的这个家族建立了一种独特的关系，最终在 2015 年创建了 COLBOS（哥伦比亚：波士顿）研究，以了解更多关于认知障碍出现之前疾病是如何进展的，并找到敏感的生物标志物来预测谁是患失智症的高风险人群。

Yakeel Quiroz 博士

此前，该研究团队表明，这些人在 MCI 发病前近 20 年表现出高水平的 β－淀粉样蛋白，在发病前近 6 年表现出 tau 病理学。该论文的第一作者之一 Edmarie Guzmán－Vélez 说：“研究这一独特的群体可以真正帮助我们了解 β－淀粉样蛋白和 tau 蛋白的病理是如何在人们患上失智症之前影响大脑沟通的。”

该团队使用 fMRI 在体素水平上检查大脑区域，类似于代表包含数百万脑细胞的 3D 单位的像素，以观察大脑不同网络内部和之间的连接。他们了解到，基因突变携带者在其家族出现认知障碍的数年前就表现出大脑主要记忆网络的连接中断。研究人员还开发了一种新的数学方法，利用 fMRI 和分子成像来更清楚地看到在疾病过程中大脑区域何时开始断开。

这篇论文的共同第一作者 Ibai Diaz 说：“这种数学方法表明，记忆网络的功能连接障碍是如何被 tau 病理学的早期阶段所解释的。”这些发现表明，一旦 tau 蛋白开始在大脑中积累，在检测到大脑萎缩（一种神经变性的迹象）之前，功能断开是明显的。

Quiroz 说：“这一发现提高了我们对 AD 相关病理如何在认知障碍发生多年前就改变大脑功能组织的理解。这些发现令人兴奋，因为它们也表明，功能磁共振成像（fMRI）在未来可以用于识别那些大脑中可能已经有 AD 病理并可能在未来发展为失智症的人，尽管仍需要更多的研究。”

研究人员希望这一见解将灌输关于 AD 临床前和临床试验的紧迫性和重要性，特别是那些针对疾病预防的试验。Quiroz  补充道：“我们现在知道，即使在出现记忆障碍迹象之前，那些有患 AD 风险的人的大脑中就会发生很多事情，因此我们希望这些发现可以提高我们对临床前 AD 的理解，并有助于选择那些将从临床试验中获益最多的参与者。”

参考文献

Source：Massachusetts General Hospital

Brain connectivity changes revealed in individuals with pre－clinical Alzheimer’s disease

Reference：

Guzmán－Vélez E， Diez I， Schoemaker D， Pardilla－Delgado E， Vila－Castelar C， Fox－Fuller JT， Baena A， Sperling RA， Johnson KA， Lopera F， Sepulcre J， Quiroz YT． Amyloid－β and tau pathologies relate to distinctive brain dysconnectomics in preclinical autosomal－dominant Alzheimer＇s disease． Proc Natl Acad Sci U S A． 2022 Apr 12；119（15）：e2113641119． doi： 10．1073／pnas．2113641119． Epub 2022 Apr 5． PMID： 35380901．

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