作者：斛芸贞谈医论股，在雪球设有同名专栏。本文系基于公开资料撰写，仅作为信息交流之用，不构成任何投资建议。
嘉实港股通新经济指数基金跟踪后工业时代在香港上市的新兴产业公司。其中生物医药行业包括药明生物、药明康德、微创医疗、翰森制药、百济神州、威高股份等龙头公司。
以百济神州（HK：06160）为例，已经是2100亿港币市值的大型公司，作为嘉实港股通新经济指数成份股比重占比0．18％。
实事求是的说，百济神州的市值没有底线（随时可能破产），也没有上限（参考万亿市值的宁德时代）。古往今来，能够以弱胜强的，只能兵行险招，尽人事听天命，成败在此一举。

根据最新2021年中报，1－6月，销售PD－1单抗2．44亿美元，代理销售5．11亿美元，研发费用6．76亿美元，销售和管理费用4．14亿美元，6个月总亏损－4．13亿美元，现金储备17．76亿美元。仍然处于‘‘大量烧钱’’模式。
由于计划在A股科创板上市融资200亿元RMB（31亿美元），百济神州今年年底将持有44亿美元现金。假设继续保持高研发费用＋高销售费用，百济神州还能继续维持开支4年时间。
如果4年之内，继PD－1（替雷利珠单抗）之后，百济神州能够成功开发推动第二个重磅创新药上市，那么收支不平衡困境将得到明显缓解。
否则，很难想象4年之后，还有哪位雷锋敢于给3000亿港币市值的生物制药公司继续输血（定增）？
百济神州的Ociperlimab（BGB－A1217）是一款由百济神州自主研发并在全球范围拥有商业开发权益的TIGIT单抗。
目前来看，百济神州对于TIGIT单抗报有最大的期望。成功了就可以高价向海外授权，失败了就破产倒闭了。
下图是百济神州的TIGIT单抗研发最后冲刺管线。

百济神州的TIGIT单抗研发管线
ociperlimab联合替雷利珠单抗的三项国际多中心3期临床试验正在开展，包括，①•AdvanTIG－301：用于IllB／ⅢC期非小细胞肺癌患者放化疗后的巩固治疗3期临床试验（NCT04866017），计划入组900例患者，对照组是阿斯利康 I 药，2025年9月完成国际多中心关键注册临床试验。
②•AdvanTIG－302：用于一线治疗PD－L1阳性晚期非小细胞肺癌患者的3期临床试验（NCT04746924），计划入组605例患者，对照组是默沙东K药，2025年3月完成国际多中心关键注册临床试验。
③•AdvanTIG－203：用于二线／三线治疗晚期食管鳞状细胞癌患者的2期临床试验（NCT04732494），计划入组280例患者，对照组是安慰剂，2024年3月完成国际多中心关键注册临床试验。
④•AdvanTIG－205：联合化疗用于一线治疗晚期非小细胞肺癌患者的2期临床试验。（NCT05014815）
⑤•AdvanTIG－204：联合放化疗用于一线治疗局限期小细胞肺癌患者的2期临床试验（NCT04732494）。
⑥•AdvanTIG－206：联合贝伐珠单抗生物类似药（百奥泰 BAT1706）用于一线治疗晚期肝细胞癌患者的2期临床试验（NCT04948697）。
⑦•AdvanTIG－202：用于二线／三线治疗转移性宫颈癌患者的2期临床试验（NCT04693234）。
⑧•用于治疗晚期实体瘤患者的1b期临床试验（NCT04047862）。

全球TIGIT的竞争格局
从TIGIT的全球临床试验进度来看，
（1）罗氏的TIGIT单抗已经开展了5项3期临床试验，排名TOP1。（2）百济神州排名TOP2，TIGIT单抗已经开展了3项3期临床试验，（3）默沙东的TIGIT单抗已经开展了1项3期临床，（4）吉利德科学的TIGIT单抗已经开展了1项3期临床。
罗氏、百济神州、默沙东、吉利德科学是这一个靶点的研发第一梯队。

TIGIT和PD－1／PD－L1联合用药机制 不过，TIGIT单抗的热门布局并不能掩盖其单药疗效拿不出手的现实，单挑PD－1胜算趋近于零。目前与PD－1单抗和PD－L1单抗捆绑使用成为主流的推广策略。纵观海内外各家公司已经进入临床开发的TIGIT项目 ，无不选择了与PD－1／PD－L1单抗联用。
这就是PD－1后时代的现实。
另外，还需要注意到的是。TIGIT单抗结构各不相同，虽然都是TIGIT抗体，拿着放大镜仔细瞅瞅其实大不一样，可能会造成药效差异。
（1）罗氏的Tiragolumab、默沙东的人源化抗体vibostolimab、百济神州的Ociperlimab、Mereo的Etigilimab在内的许多药物都采用了野生型IgG1同型，从而保留了TIGIT抗体的抗体依赖性细胞毒性（ADCC）的功能，这是一种破坏被抗体识别的靶细胞的免疫过程。这可能有助于消灭所需要的细胞毒性细胞。
但是，Mereo 已终止TIGIT单抗Etigilimab的1期临床。
（2）一些公司不想冒这样的风险，最值得关注的是Arcus和百时美施贵宝（BMS），它们选择使用带有失活Fc区域的突变型IgG1。
（3）Compugen、安斯泰来、君实生物－U（SH688180），则选择了弱Fc结合的IgG4骨架，从而增强TIGIT抗体的抗肿瘤活性。
但是，根据安斯泰来2020年11月透露，其TIGIT抗体ASP8374（PTZ－201）已经从其研发管线中消失了，这意味着安斯泰来没有PD－1，没有CD112R，所以放弃了TIGIT的临床开发。
君实生物JS006（TIGIT单抗）是自主研发的重组人源化 IgG4κ单抗。

根据君实生物透露，多项临床前试验结果显示，TIGIT单抗（JS006）＋CD112R（JS009）联合用药，TIGIT单抗（JS006）＋CD112R（JS009）＋PD－1单抗（JS001）联合用药都可以发挥协同抗肿瘤作用，抗体组合疗法的研发有望增加癌症患者对免疫治疗的反应，扩大可能受益人群的范围。
目前为止，君实生物TIGIT已经获批中美两地的1期临床。
（4）Seattle Genetics则反其道而行之，选择了糖基化增强Fc的IgG1。 （5）信达生物没有透露TIGIT的设计结构。已经获批中国1期临床。信达生物还向中国NMP申请了IBI321（PD－1／TIGIT双抗）临床试验，向美国FDA申请了IBI939（TIGIT单抗）临床试验。

TIGIT可能是一个更大的免疫治疗市场。
一般来说PD－1仅仅需要200mg抗体剂量，罗氏的TIGIT单抗需要600mg剂量，百济神州的TIGIT单抗需要900mg剂量，Arcus的TIGIT需要900mg剂量。
抗体剂量越大，生产成本越贵，销售价格越高。
2021年8月27日，百时美施贵宝与Agenus启动了PD－1单抗（O药）联合AGEN1777双抗治疗晚期恶性肿瘤的1期临床。

AGEN1777双抗，其实TIGIT／XXX双抗，可能是TIGIT／CTLA－4双抗。
2021年5月18日，百时美施贵宝又引进Agenus研发的TIGIT双抗——AGEN1777（Fc增强），百时美施贵宝支付给Agenus2亿美元预付款＋13．6亿美元里程碑金额＋两位数比例的授权许可费。
以上交易金额，足以说明TIGIT靶点的重要性。
假设，百济神州的三项关键注册临床失败了，研发费用也花光了，后果难以想象。所以，决定百济神州命运的最后冲刺就是——TIGIT单抗研发。
作者：斛芸贞谈医论股