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侃透天下专利事儿

海外媒体报道，一款定价280万美元（约合1900万人民币）的天价药日前出炉了，据说是现阶段最贵的药！

这款药叫蓝鸟生物Zynteglo！

蓝鸟生物（Bluebird bio）当年很风光

美国FDA已批准了Zynteglo上市，用于治疗β－地中海贫血，这是首款在美国获批、治疗该疾病的基因疗法。

Zynteglo属于一次性基因疗法，通过慢病毒载体将β－珠蛋白基因导入到患者自身的造血干细胞中，以生产正常的血红蛋白，恢复红细胞功能，从而显著降低患者的输血需求，在理想情况下，患者甚至不需要进行输血治疗。

近年来，随着基因疗法的出现，价值百万美元的药物疗法变得更加普遍。

诺华公司在2019年推出针对婴儿肌肉萎缩症的Zolgensma基因疗法，每次治疗费用为210万美元，成为当时美国最昂贵的药物。

去年，美国FDA批准Rethymic，这是一种由Enzyvant Therapeutics生产、用于治疗小儿先天性无胸腺症的药物。根据研究药物价格趋势的非营利组织46Brooklyn Research数据，其上市价格约为270万美元。

Zynteglo的定价高达280万美元，已超过诺华的基因疗法Zolgensma（定价210万美元），一跃成为“史上最贵药”。

另据了解，β－地中海贫血是遗传性溶血性疾病，在世界范围内普遍流行，目前中国企业也正在开发新的基因疗法药物中。

知情郎感慨，对比产生美，解决一个世界级的人类疑难杂症，280万美元高吗？真不高，关键看和谁比，跟人类医学史比，280万太廉价了！

当然，普通居民哪里能买单。

这年头，竞争激烈，普通仿制药早就卖如白菜价，不是原药，凭啥有资格定价赚大钱！不配！

β－地中海贫血，很恐怖！要定时输血！

01 关于地中海贫血

地中海贫血是指一组由珠蛋白基因缺失或点突变致使珠蛋白肽链合成被部分或完全抑制的遗传性溶血性贫血疾病。

根据珠蛋白肽链合成障碍的种类不同，一般将地中海贫血病分为α地中海贫血、β地中海贫血、γ地中海贫血、δ地中海贫血、δβ地中海贫血和εγδβ地中海贫血。

临床上，最常见的为α地中海贫血和β地中海贫血，由组成正常成年人的血红蛋白（HbA， α2β2）的两种多肽链（α或β）之一减少所致。

同时，按照国际地贫协会的分类及临床特征，地中海贫血可分为输血依赖型地贫（transfusion－ dependent thalassemia，TDT）和非输血依赖型地贫（non－transfusion－dependent thalassemia，NTDT），输血依赖型地贫患者需要终身依赖输血才能维持生命，如不予输血，将发生严重并发症和早期死亡。

β－地中海贫血是最常见的单基因疾病之一，由于编码β－珠蛋白的基因发生突变，患者体内的血红蛋白水平显著下降，甚至缺失，为了生存，患者不得不终身接受输血治疗。

虽然输血可以暂时缓解与严重贫血相关的症状，包括疲劳、虚弱和呼吸急促，但治标不治本，并可能会产生因为铁过载和多器官损伤导致的严重并发症。

02 280万美元不是开玩笑的

蓝鸟生物当年也曾风光过，美股上市公司股价曾一飞冲天。

自1992 年成立以来已有近 30 年，总部位于马萨诸塞州剑桥。

其前称为 Genetix Pharmaceuticals， Inc．，2010 年 9 月更名为 bluebird bio。

这公司是专攻临床阶段的生物技术公司，致力于开发针对严重遗传病和癌症的潜在基因疗法。其综合产品平台包括基因治疗、癌症免疫治疗和基因编辑，产品线包括 Lenti－D、LentiGlobin、BCL11A shRNA、bb2121、bb21217 和 bb1111 等。

2013 年 6 月，蓝鸟生物登陆美国纳斯达克（NASDAQ：BLUE），发行价为17 美元，之后冲到200美元以上。

如今业绩江河日下，公司高管接连辞职，岌岌可危！

尽管公司手持三个已上市的基因疗法（Zynteglo、Abecma、Skysona），也无法力挽狂澜蓝鸟生物的财务状况。

这5年来，蓝鸟生物股票总跌幅超过95％，从每股 236 美元跌落到 5 美元以下。

蓝鸟生物的股价就这样躺平了！

此前，蓝鸟生物发布了 2021 年财报，该公司在 2021 年净亏损为 5．626 亿美元，收入仅为 370 万美元，主要为 Zynteglo 在德国的销售收入。

蓝鸟生物的业绩不如人意的原因也是专攻那些疑难杂症，烧了那么多钱，还卖的那么贵，市场买单的人极少！

03 天价药会有多少人愿意支付？

Zynteglo于2019年5月获批在欧盟上市时，定价接近180万美元，虽然低于如今的美国市场定价，但商业化之路举步维艰。

大家感慨，实在是公司开价太凶，德国政府不愿买单。

2021年4月，蓝鸟生物宣布，该药从德国撤市，原因与定价有关，与德国监管机构未达成价格共识。

此次Zynteglo回到美国上市，蓝鸟生物推出的付款模式是一次性预付款加上高达80％的风险分担，在这种付款模式下，如果患者在输液后两年内未能摆脱输血依赖，蓝鸟生物将向合同商业和政府付款人偿还高达80％的治疗费用。

蓝鸟生物表示，美国大约有70％～75％依赖输血的β－地中海贫血患者享受商业保险，公司正在与包括药品福利管理机构在内的主要商业支付者进行后期谈判，同时也正在与一些州医疗补助机构合作。

这药在美国有市场空间吗？

在美国，β－地中海贫血患者总的医疗费用可能高达640万美元，每名患者每年的平均医疗保健成本是普通人群的23倍。据该公司估计，美国约有1300～1500人患有β－地中海贫血疾病。

蓝鸟生物表示，Zynteglo之所以在美国的定价为280万美元，是根据该药在临床研究中表现出的强大和持续的临床效应，以及减少与定期红细胞输血和铁管理相关的终身医疗保健成本的潜力。

像Zynteglo这种基因疗法，其安全性仍然备受市场关注。

FDA方面也表示，这种治疗存在引发血癌的潜在风险，虽然在Zynteglo的研究中没有看到任何病例，但接受Zynteglo治疗的患者应该对血液进行至少15年的监测，以了解任何癌症的证据。在Zynteglo给药期间，还应监测患者的超敏反应，并应监测血小板减少和出血情况。

04 中国企业也在开发地贫基因疗法

在中国，地贫患者数量亦在增加。

2021年5月发表的《中国地中海贫血蓝皮书（2020）》显示，地贫基因携带者约占全球3．45亿人口，而中国地贫基因携带者约有3000万人，重型和中间型地贫患者人数在30万左右，并且正以每年约10％的速度递增。

目前，中国的企业也正在开发治疗地贫基因疗法。

根据媒体报道，现阶段有2家国内医药企业在研究β－地中海贫血相关产品。

一家是邦耀生物，另一家是博雅辑因。

邦耀生物日前宣布，针对输血依赖型β－地中海贫血的基因疗法产品“BRL－101自体造血干祖细胞注射液”的临床试验申请已取得中国药监局药品审评中心的批准。

邦耀生物表示，当前对于地贫传统疗法中，造血干细胞移植是唯一可以根治β－地中海贫血的方法，但费用昂贵，且配型极其困难，仅有少部分患者能获得移植，如果可以将自体造血干细胞经基因校正后回输到患者体内，则可以解决造血干细胞来源不足及配型困难的问题，而CRISPR（基因编辑技术）的进展给这种治疗策略提供了可能。

BRL－101是基于该公司自主研发的造血干细胞平台开发的基因治疗产品，该平台主要是利用基因编辑系统对患者的造血干细胞进行基因修饰，修饰后的造血干细胞回输到患者体内，通过自我更新和分化重建修饰细胞群体，从而达到治疗血液系统疾病的目的。

邦耀生物亦表示，相比其他β－地贫基因疗法费用动辄上千万，该公司的造血干细胞基因疗法更为高效、便捷和安全，具有靶向性好、安全性高、作用范围广、治疗效果显著等优势，可以做到一次治疗终身治愈，并且成本可极大降低，更易普及。

另一家公司博雅辑因则走的更远！

这家公司也获得过中国专利优秀奖。

2021年1月，博雅辑因宣布中国国家药品监督管理局药品审评中心已经批准其针对输血依赖型β地中海贫血的CRISPR／Cas9基因编辑疗法产品ET－01的临床试验申请。

这也是国内首个获国家药监局批准开展临床试验的基因编辑疗法产品和造血干细胞产品。

ET－01是一款处于研发阶段的、自体的、体外基因编辑疗法产品，此次获批开展的临床试验是一项多中心、开放的、单臂临床研究，该项研究将在输血依赖型β地中海贫血患者中评价ET－01单次移植的安全性和有效性。

从媒体披露的信息看，博雅辑因ET－01正在中国医学科学院血液病医院和位于粤港澳大湾区的南方医科大学南方医院、深圳市儿童医院、广州市妇女儿童医疗中心开展多中心I期临床试验，已完成全部患者入组。

另外，该产品的核心专利家族已获得中国国家知识产权局授权，地贫治疗的机制靶点也已获得美国波士顿儿童医院授权。

05 专利维度看博雅辑因

博雅辑因源于北大，博雅辑因科学创始人是北京大学魏文胜教授。

2016年，博雅辑因《利用CRISPR／Cas9系统构建真核基因敲除文库的方法》获得第十八届中国专利优秀奖。

该专利的最初专利权利人是北京大学，后来转移给博雅辑因。

《利用CRISPR／Cas9系统构建真核基因敲除文库的方法》凭什么获奖？

据介绍，该技术方案是先将编码Cas9和OCT1蛋白的基因表达于真核细胞系中，筛选获得稳定表达Cas9的细胞系，再进行文库构建和功能筛选。其最大的优点在于：可将此方法应用于绝大多数真核细胞系中，不受特定细胞系的限制。另外，进行功能性筛选阳性率高，背景值低。大规模的筛选方法极大降低了成本，克服了单个制备基因敲除细胞，所导致的时间和劳动成本高的问题。

最近该公司新闻是，博雅辑因与北京大学肿瘤医院达成合作，推进结直肠癌精准靶向疗法研发。博雅辑因将在第25届美国基因与细胞治疗学会（ASGCT）年会上展示用于分析DNA和RNA编辑效率和产物的软件工具包getools。

在德高行全球专利数据库中，博雅辑因有国内专利27件，皆为发明专利。

06 公司最新β地中海贫血疗法专利

背景技术与解决的现实问题

地中海贫血又称为珠蛋白生成障碍贫血或者海洋性贫血，是一组由于基因缺陷等遗传因素导致的溶血性贫血类疾病。遗传性基因缺陷致使血红蛋白中一种或几种珠蛋白肽链合成缺失或者不足，从而导致贫血或者溶血的病理状态。合成血红蛋白的珠蛋白链减少或缺失会导致血红蛋白结构异常，这种含有异常血红蛋白的红细胞变形性降低，寿命减短，在骨髓中可能出现原位溶血，进入到外周血液循环后被脾脏等脏器提前破坏，致使贫血、体内铁沉积甚至发育异常。由于不同珠蛋白链基因突变的多样性和复杂性，使缺失的珠蛋白类型、数量及临床症状变异性非常大。

地中海贫血根据所缺失的珠蛋白链种类及缺乏程度予以命名和分类。按照不同类型珠蛋白肽链生成障碍可分为α型、β型、δ型、δβ型。目前地中海贫血是全球最普遍的基因缺陷遗传性疾病之一。据统计，4．83％的全球人口携带珠蛋白突变基因，其中包括1．67％的α、β地中海贫血杂合子，同时包含1．92％携带镰刀形细胞突变的血红蛋白，0．95％携带血红蛋白E，0．29％携带血红蛋白C等。由此产生的有疾病症状的血红蛋白异常的全球人口出生率不少于0．024％，是一种常见的基因缺陷型疾病。

β地中海贫血（以下简称β地贫）是地中海贫血的一种，其发病机理是因为β珠蛋白肽链发生基因突变，多数病人是点突变，少数是大片段基因缺失。基因缺失和某些点突变可以导致一部分β珠蛋白肽链的合成完全被抑制，这类称为β0地贫；而少数的点突变使β链的合成部分受到抑制，仍保留一部分肽链合成，这类称为β＋地贫，不同的组合可能出现不同的临床症状。β地贫基因突变类型非常多，据统计全球约有300多种基因异常，已发现的突变点有100多种，目前国内临床报道的有28种。其中常见的突变有6种，β41－42（－TCTT缺失），约占45％，IVS－II654（C到T点突变），约占24％，β17（A到T点突变），约占14％，TATA盒子－28（A到T点突变），约占9％。Β71－72（＋A插入突变），约占2％，β26（G到A点突变）约占2％等。

重型β地贫的突变基因类型有两种，其一是β纯合子，契尔氏β0与β＋地贫双重杂合子，因为β珠蛋白肽链生成近于完全受到抑制，体内无法产生β珠蛋白链，由α链和β链组成的正常的血红蛋白A合成减少或消失。虽然多余的α链蛋白能与红细胞内γ链结合形成血红蛋白F，但是由于出生后，γ合成逐渐受到抑制（又称为血红蛋白链合成切换），因此，多余的α链会沉积在红细胞内形成包涵体，附着在红细胞膜表面上，使红细胞膜特性发生改变，细胞变僵硬而导致变形能力下降，在骨髓中发生被破坏导致“无效造血”。部分地中海贫血的红细胞虽然能够在骨髓中生长发育成熟，并最终被释放到外周血循环中，但当它们通过外周局部微循环（如脾脏等脏器）时，就会因为变形能力下降，容易发生机械破坏。由于上述原因，患儿在临床上出现出生时无症状，出生后由于HbF（胎儿血红蛋白）表达而且红细胞寿命长达120天，往往当6个月后由于γ链合成被生理性抑制，血红蛋白链合成切换为β链，同时由于基因缺陷无法合成β链，细胞发生病理改变引起破坏增加，呈现慢性溶血性贫血表现，进一步导致骨髓构成改变。治疗过程中需反复输血，导致含铁血黄素沉着症，影响重要脏器功能。

镰刀形红细胞贫血，与β－地中海贫血类似，都属于一种常染色体隐性遗传病，不同的是该贫血症突变位点单一，由于β珠蛋白的单一碱基突变，正常的β基因的第6位密码子由GAG（编码谷氨酸）突变为GTG（缬氨酸）所致。在突变纯合子状态，正常的α珠蛋白和异常的β珠蛋白形成四聚体复合物，称为HbS，该四聚体携带氧气的能力是正常血红蛋白的一半，在脱氧状态下聚集成多聚体，因形成的多聚体排列方向与膜平行，紧密接触细胞膜，当多聚体数量达到一定程度后，细胞膜由正常的凹形变成镰刀形。镰刀形红细胞，变形性差，容易破碎而发生溶血，造成血管堵塞，损伤，坏死等。

β－地中海贫血和镰刀形红细胞贫血的治疗方法包括：

一般支持治疗、高剂量输血及规律去铁治疗、造血干细胞移植、诱导胎儿血红蛋白药物治疗和探索性的基因治疗。目前，所有治疗方案中唯一有治愈希望的方法是异基因造血干细胞移植，自1981年托马斯进行了首例地贫患者造血干细胞移植并取得成功后，造血干细胞移植技术在全球多个地贫研究中心开展并成功取代了经典的输血和去铁的治疗方案。

然而，由于HLA全相合供者严重缺乏和移植后GVHD（graft－versus－host disease，移植物抗宿主反应）导致的死亡，依旧限制着造血干细胞移植治疗地中海贫血的广发应用。与此同时，一直以来研究者们在持续探索治疗地中海贫血的药物，目前FDA唯一批准用于临床治疗的口服药物是羟基脲，主要通过诱导胎儿血红蛋白表达缓解疾病临床症状，但由于该药物的临床疗效不一致且存在很大的副作用，以及剂量相关的骨髓抑制，亟待开发新的治疗方法治疗β－地中海贫血和镰刀形红细胞贫血等相关贫血疾病。

在本说明书的整篇文本中引用了数篇文件。此处的每篇文件（包括任何期刊文章或摘要、公开或未公开的专利申请、授权专利、制造商的说明书、使用说明等）通过提述并入本文。然而，并非认可此处引用的文件事实上是本发明的现有技术。

本发明利用基因编辑技术，例如CRISPR／Cas9基因编辑技术，开发出了新一代的造血干细胞，该造血干细胞与现有技术的造血干细胞相比，对BCL11A增强子基因敲除的效率大大增加，从而使分化成熟后的红细胞胎儿血红蛋白的表达大大提升，一定程度上解决了现有技术中BCL11A增强子编辑效率低，胎儿血红蛋白表达量不能满足临床应用的问题。另外，本发明也进一步改善了对基因编辑后的造血干细胞的培养和分化策略，不仅大大缩短了从造血干细胞到成熟红细胞的分化进程，同时也使收获的成熟红细胞的数量大大增加，从而部分满足了临床应用的要求。

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