作为一种特殊的软材料，水凝胶材料由于本身的特性，如柔软、高含水量、良好的生物相容性等，在生物医学领域具有天然的优势。

一、水凝胶的迭代史

水凝胶一词最早可以追溯到1894年，最开始是用于描述一些无机盐的胶体。时过境迁，水凝胶的含义与起初已经完全不同。世界上第一个成熟的水凝胶产品Ivalon（甲醛树酯与乙烯的交联物）于1949年问世，而1960年PHEMA（聚甲基丙烯酸羟乙酯）问世将水凝胶的市场推向繁荣，回溯水凝胶的历史，大致可以分为三代。

第一代水凝胶

第一代水凝胶主要分为三类，第一类是烯类单体经自由基诱发链式加成反应的聚合物，主要代表是聚丙烯酰胺（PAM）和聚甲基丙烯酸羟乙酯（pHEMA）。尽管已经发明了70多年，依旧是一种重要的生物材料；第二类是共价交联的亲水性聚合物，主要代表是聚乙烯醇（PVA）和聚乙二醇（PEG），主要应用于组织工程中；而第三类则是基于纤维素的水凝胶，主要作为药物分散基质用于药物递送领域。

第二代水凝胶

第二代水凝胶主要是PEG/聚酯嵌段共聚物，相比于第一代，第二段的特点是可以将水凝胶化学能转化为水凝胶的机械能，实现指定的功能。

20世纪70年代市场上出现了这一类刺激响应水凝胶，这种水凝胶可以对外部环境变化（如温度或pH）作出响应。刺激响应水凝胶大体可以分为三类：

第一类是对温度响应的温敏水凝胶，可以从低温到高温下表现出凝胶状态到溶胶状态的相变，主要代表就是巴斯夫公司的Pluronics或英国帝国化学工业集团的Poloxamers；

第二种主要pH敏感型水凝胶，这些聚合物分别在高或者低的pH环境下水解；

第三种是生物分子敏感水凝胶，这种水凝胶可以通过构象变化实现对特定生物分子的浓度变化作出响应。如葡萄糖氧化酶水凝胶，这种的水凝胶可以用于胰岛素的递送。其基本原理是：当葡萄糖在水凝胶基质中扩散时，会被水凝胶中葡萄糖氧化酶转化为葡萄糖酸，这会导致环境的pH值降低，随之水凝胶的胺官能团质子化而发生溶胀的增加使得胰岛素可以从基质中释放出来，形成一套胰岛素自我调节释放的系统。

第三代水凝胶

第三代水凝胶的主要特点是“交联”，主要通过立体络合、包合物、金属-配体配位和合成肽链的方法，来调节水凝胶的机械性能、降解性能等。举例来说，以立体络合方法主要应用之一就是将两种两亲性共聚物PLLA（聚乳酸）和PDLA（聚乳酸对映体）嵌段制备可注射水凝胶；还有利用环糊精包合物构建具有可容纳不同分子的疏水腔的水凝胶研究，而在基因工程中也有利用肽类的折叠结构，构建的合成肽类（或蛋白质）水凝胶的研究，但此类水凝胶主要体现在研究中。

二、水凝胶与药物递送

水凝胶独特亲水、三维结构，使得分子和细胞可以扩散和附着的特性，通过不同的交联方法，使得水凝胶具有了温度、浓度或外环境的刺激响应性，最终这些特性可以广泛应用于药物递送，使得水凝胶作为药物载体发挥着重要作用。在本段中，主要介绍基于水凝胶递送的药物。

口腔给药

水凝胶口腔给药的特点是：易于给药、患者顺应性好，起效迅速、易于移除，刺激或不良副作用的风险低，可以避免药物在胃肠道内降解和首过效应。

口腔主要多层上皮组成，根据生理结构大致可以分为口腔底部、脸颊内侧和牙龈，药物在口腔中的递送过程主要经过：药物溶出、药物被动或者主动的方式通过粘膜扩散到局部血液循环系统，最终并到达全身血液循环的过程，因此不同部位的渗透性带来不同的给药方式。

舌下黏膜比颊黏膜渗透性高，适用于需要快速起效的药物，但舌下黏膜给药会影响说话期间舌头运动。相反颊粘膜上给药对舌头活动影响小，优选用于治疗慢性疾病，牙龈递送药物往往局限于局部作用。粘膜给药会有很大一部分进入胃肠道，因此在剂型设计考虑具有粘附性的水凝胶。基于水凝胶的生物粘附片可以利用水合作用来控制药物的释放速率。这些水凝胶应用中常用基质有：羟丙基纤维素（HPC）、羟乙基纤维素（HEC）、聚丙烯酸（PA）树脂、羧甲基纤维素（CMC）、聚乙烯醇（PVA）、羟丙基甲基纤维素（HPMC）、壳聚糖等。

目前市场的水凝胶药品，它们的范围从用于口腔护理和补水的水凝胶到用于预防心绞痛的持续给药系统，在下表中列出。

经皮给药

经皮给药是一种特殊的给药方式，适于吸收差、首过效应高的口服药和注射不能耐受的患者。皮肤是一种不均匀的膜，渗透率非常低的特征，可以减少水分流失，阻止毒素流入体。

皮肤的最外层是角质层，虽然只有20~25 μm的厚度，可以阻止外来物质的渗透，但也是阻碍经皮给药的最大障碍。常规的透皮贴剂给药需要药物具有低分子量、高亲脂性和剂量小的特点。1979年，美国批准了第一个用于全身给药的透皮系统——东莨菪碱透皮贴。十年后，尼古丁贴剂上市，作为一款重量级的透皮制剂，尼古丁贴剂不仅具有患者依从性高的特点，也大大提高了透皮制剂在患者中的知名度。

近年来上市的常规透皮贴剂可分为两大类：储库型贴剂和基质型贴剂。第一种的特点将药物保持在溶液或凝胶中，通过位于药物储存器和皮肤之间的膜来控制药物的输送。后一种是将制剂的粘合性和机械性能相结合，药物输送速率仅仅受皮肤渗透性控制。因而克服皮肤的渗透性就是问题的关键，水凝胶通过保湿作用通过皮肤水合作用促进药物的皮肤渗透，发挥局部和全身的作用。下面列出了市场上一些基于透皮给药水凝胶的商业产品，这些产品的覆盖范围相对较广，从皮肤病到全身给药，均有涉及。

眼部给药

眼睛是一个非常特殊的器官，因为它包含几种不同的结构，每种结构都具有特定的功能。为此，眼部药物递送一直是一项艰巨的任务。眼部药物递送，首要解决的问题是药物从眼表的流失，主要是由于泪液的流动，会稀释药物，影响药物的吸收，此外还有角膜屏障、血眼屏障的存在，这些给药阻碍存在会损失大约95%的给药剂量，所以眼科给药系统的理想特性是：延长与角膜的接触时间，适当的流变性，易于为病人给药。

通过水凝胶的合理的配方设计，可以延长接触时间，特别是使用结膜下给药，药物可以绕过结膜-角膜屏障，直接进入经巩膜途径，进入眼睛后部。水凝胶制剂已经有多种眼科的应用，因为它们与传统材料相比具有多项优势，如制备条件温和，高含水量，保持蛋白质类等分子活性的重要特征。而且某些温敏和原位水凝胶类型的水凝胶可以以侵入性较小的方式实现长期植入给药的目的。下面列出了市场上一些基于水凝胶的眼部给药的商业产品。

三、3D打印水凝胶成为医学领域研发热点

近年来，在3D打印技术不断成熟背景下，通过光激活3D打印制造具有复杂结构水凝胶成为水凝胶新制备方法。3D打印水凝胶是指利用数字光处理技术来生产用于生物医学用途的水凝胶产品。与普通医用水凝胶相比，3D打印水凝胶具备更高强韧性能、更简单制作流程、更优异力学性质等优点。

近日，西湖大学周南嘉团队自主开发了一系列新材料和工艺，包括水凝胶打印基质、水凝胶导电墨水等，第一次实现了高性能水凝胶电子器件的 3D 打印。

相比于传统方法，该方法展现了超高的三维制造自由度和自动化程度，可用于制备多种高性能的水凝胶电子器件。

在以往的水凝胶电子器件制备中，研究人员通常采用现成的金属导线或液态金属构建导电通路，这些材料虽具有良好导电性能，但可加工型较低，尤其是无法用于 3D 打印。

而之前报道过的用于弹性体 3D 打印中的导电墨水，如碳油、银-聚氨酯复合材料等，通常因具有导电率低或无法与水凝胶基质进行共价融合等问题，无法实现较好的力学和电学稳定性。

可以说，在此之前并没有现成的导电墨水适合用于水凝胶电子器件的 3D 打印。为此，该团队参考了大量文献，最终决定采用隔离结构 （segregated structure）的设计思路。

这使得导电载体（银微米片）之间的接触可以更加紧密，从而在相同导电载体含量的情况下实现更高的电导率。

据悉，由于该方法几乎从未被用于制备水凝胶导电复合材料，研究人员只得通过反复的实验、表征和配方优化，用了几乎半年时间才开发出了打印性良好、导电率高、且可以与水凝胶基质共价交联的水凝胶导电墨水。

惠岳表示，团队创新性地提出通过改进传统的海藻酸钙-聚丙烯酰胺双网络水凝胶合成方式和银-水凝胶复合导电墨水的混合方式，成功制备了性能优越且可调控的水凝胶支撑基质和导电墨水，从而首次实现了具有三维电路结构的水凝胶电子器件进行嵌入式 3D 打印。

相比于传统方法，该方法的独特性之一体现在其十分易于制备可以与外部环境进行交互的水凝胶电子器件。“在论文中，我们展示了可以直接与测试仪器、有源电子器件、甚至生物组织相连接/贴合的水凝胶电子器件，这些器件不需要额外的引线便可以工作。”惠岳说道。

总体来说，该研究是一项创新性工作。这与周南嘉博士以及课题组在微电路、水凝胶、柔型器件等的 3D 打印（包括材料、工艺、设备等）领域长期经验和成果的累积密不可分。

3D打印水凝胶已成为当前医学领域研发热点，例如意大利都灵理工大学的研究人员已在实验室环境中成功通过还原光聚合技术制备出3D打印水凝胶；国内南方科技大学研究人员首次实现具有极端力学行为的3D打印水凝胶的制备；新加坡SUTD大学和耶路撒冷HUJI大学的研究团队开发出了世界上最具可拉伸性的3D打印水凝胶样品，其拉伸高达1300%。近年来，3D打印水凝胶研发进程正不断加快，未来其有望实现产品的市场化，行业发展前景广阔。

近年来，在墨水直写技术、还原光聚合技术、挤压技术等3D打印相关技术不断成熟背景下，3D打印水凝胶正凭借其巨大市场应用前景成为全球医学领域研究热点。现阶段，3D打印水凝胶已在制备血管网络、多孔支架、半月板替代物等场景中得到广泛应用，未来随着全球3D打印水凝胶研发进程不断加快，其有望加快开启市场化进程，行业未来发展潜力巨大。

文章来源： 药渡，新思界网，DeepTech深科技