蛋白质折叠是蛋白质3D结构的基础，对蛋白质的功能至关重要。错误的蛋白质折叠会导致包括帕金森症、阿尔茨海默症、肌萎缩性脊髓侧索硬化症等神经退行性疾病。

近日，瑞士洛桑联邦理工学院（EPFL）研究人员在诊断帕金森病和阿尔茨海默病等神经退行性疾病（NDD）方面取得了重大进展。他们开发了一种名为“ImmunoSEIRA”的新型生物传感器，能够检测和识别与NDD相关的错误折叠的蛋白质生物标记物。

新型传感器可实时发现错误折叠蛋白质

人们常见的阿尔茨海默病、亨廷顿病、运动神经元病和帕金森病都属于NDD。这种疾病起源复杂、病因不清、表现形式多样，这些都让提早甄别和诊断这一类疾病的难度提高。现在凭借新技术，研究人员已能够准确地识别NDD的关键指标，即异常纤维的特定特征。这一关键性进步不仅为早期发现和监测NDD带来了希望，也为评估疾病发展的不同阶段的治疗方案提供了可能。

7月12日，EPFL研究人员在诊断帕金森病和阿尔茨海默病等神经退行性疾病（NDD）方面取得了重大进展，发表在《科学进展》杂志上的这项研究还利用了人工智能（AI）技术，使用神经网络来量化疾病的阶段和进展。为了创建这种先进的NDD生物标志物传感器，研究人员将蛋白质生物化学、光流变学、纳米技术和AI等多个学科和多种技术整合在一起。

ImmunoSEIRA传感器采用了表面增强红外吸收（SEIRA）光谱技术，使科学家能检测和分析与NDD相关的生物标志物的形式。该传感器配备了独特的免疫分析，就像分子探测器一样，能高精度地识别和捕获这些生物标志物。

ImmunoSEIRA的特点是采用金纳米棒阵列，带有可检测特定蛋白质的抗体，能够对极小样本中的目标生物标志物进行实时特异性捕获和结构分析。而AI算法的子集神经网络可识别特定错误折叠蛋白形式、寡聚体和纤维状聚集体的存在，可跟踪疾病的进展，实现了前所未有的检测精度。研究进一步证明，ImmunoSEIRA可在生物体液等实际临床环境中使用，即使在人脑脊液这样的复杂液体中，该传感器的检测也同样准确。

蛋白质错误折叠领域的探索

多伦多大学的研究人员在研究中发现了宿主细胞抵抗细菌感染的免疫机制，同时发现被称为血红素调节抑制剂(HRI)的蛋白质通过感知并相应错误折叠蛋白对该过程起着至关重要的作用。相关研究发表在《Science》杂志上。

“我们发现先天免疫功能本质上是蛋白质支架的一种机制，它在细菌感染时第一时间做出有效反应非常重要，”多伦多大学实验医学、病理生物学和免疫学教授Stephen Girardin说，“但我们也发现，同样的机制对其他细胞中的蛋白支架和沉积也很重要，这为神经退行性疾病和其他疾病的研究开辟了前景。”

研究人员对HRI的研究已经超过30年，但主要是在红细胞疾病的背景下进行的。该论文的第一作者Mena Abdel-Nour说：“这种蛋白质存在于哺乳动物体内的所有细胞中，一直被认为是一种广泛的或混杂的传感器。但是，相对于模式识别分子和淀粉样结构的形成，它被忽视了。在我们相信我们所看到的之前，我们不得不在几个不同的途径上测试它的作用。”

Abdel-Nour和他的同事开发了一种新技术来研究HRI的影响。他们采用了多伦多大学医学和病理学教授Jeffrey Lee实验室的生物化学分析方法，从蛋白聚合物中区分正常折叠和错误折叠蛋白。但由于细胞分析受限，因此大部分的研究只能在试管中进行。

基于分析结果，研究人员表示，在细菌感染期间，HRI会触发并协调其他形成更大蛋白复合物之间的连锁反应。这个更大的群体或“信号体”会放大炎症反应，引起抗菌反应。不仅如此，HRI还可以调节其他细胞类型的蛋白质折叠。

早期临床前数据显示，HRI可以预防帕金森病中出现的神经退行性变。“从理论上说，我们可能会找到产生HRI保护作用的分子，从而实现真正意义上的治疗。”Abdel-Nour说，他计划从事生物技术和卫生保健顾问的相关工作。研究人员表示接下来的研究计划包括对蛋白质错误折叠过程中HRI及其相关复合物的生化研究，以及对神经退行性疾病的动物模型研究，以进一步验证该发现。

神经退行性疾病又见曙光

蛋白质的基本单位为氨基酸，而蛋白质的一级结构指的就是其氨基酸序列，蛋白质会由所含氨基酸残基的亲水性、疏水性、带正电、带负电……等等特性通过残基间的相互作用而折叠成一立体的三级结构。

虽然蛋白质可在短时间中从一级结构折叠至立体结构，研究者却无法在短时间中从氨基酸序列计算出蛋白质结构，甚至无法得到准确的三维结构。因此，研究蛋白质折叠的过程，可以说是破译“第二遗传密码”——折叠密码（folding code）的过程。

美国宾夕法尼亚大学的研究团队发现新型的蛋白折叠驱动因子DAXX（Death Domain-associated Protein，DAXX），可以有效控制蛋白质的正确折叠。相关研究在《Nature》发表，题为：DAXX represents a new type of protein-folding enabler。

蛋白质的结构决定其功能。蛋白质折叠是蛋白质获得功能性结构的过程，通过这一物理过程，蛋白质从无规则卷曲状态折叠成特定的功能性三维结构。研究人员发现DAXX蛋白不仅能抑制错误折叠的蛋白聚集，并且可以降解已聚集的蛋白产物。DAXX蛋白还可以帮助错误折叠的蛋白恢复正常结构并行使功能。DAXX蛋白的底物蛋白包括多种神经退行性疾病的关键蛋白以及肿瘤抑制因子p53。进一步研究还发现DAXX蛋白与分子伴侣（作用是帮助目的蛋白正确折叠）不同，在发挥功能时并不需要ATP提供能量。

该研究结果表明，DXAA蛋白是一种新型蛋白折叠驱动因子，是细胞内“蛋白质质控系统”的重要成员。

文章来源： 极目新闻，生物探索，科技部生物中心 ，