水凝胶是由亲水性聚合物构成的，其三维网状结构既可以吸收大量水分，也可以用于承载药物采用适宜材料制备的水凝胶具有生物相容度高，机械和粘弹性可控的特点。从19世纪末“水凝胶”一词发明以来，水凝胶已经广泛的应用于药物输送、伤口敷料、组织工程、和卫生产品等领域。

水凝胶的迭代史

水凝胶一词最早可以追溯到1894年，最开始是用于描述一些无机盐的胶体。时过境迁，水凝胶的含义与起初已经完全不同。世界上第一个成熟的水凝胶产品Ivalon（甲醛树酯与乙烯的交联物）于1949年问世，而1960年PHEMA（聚甲基丙烯酸羟乙酯）问世将水凝胶的市场推向繁荣，回溯水凝胶的历史，大致可以分为三代。

1第一代水凝胶

第一代水凝胶主要分为三类，第一类是烯类单体经自由基诱发链式加成反应的聚合物，主要代表是聚丙烯酰胺（PAM）和聚甲基丙烯酸羟乙酯（pHEMA）。尽管已经发明了70多年，依旧是一种重要的生物材料；第二类是共价交联的亲水性聚合物，主要代表是聚乙烯醇（PVA）和聚乙二醇（PEG），主要应用于组织工程中；而第三类则是基于纤维素的水凝胶，主要作为药物分散基质用于药物递送领域。

2第二代水凝胶

第二代水凝胶主要是PEG/聚酯嵌段共聚物，相比于第一代，第二段的特点是可以将水凝胶化学能转化为水凝胶的机械能，实现指定的功能。

20世纪70年代市场上出现了这一类刺激响应水凝胶，这种水凝胶可以对外部环境变化（如温度或pH）作出响应。刺激响应水凝胶大体可以分为三类：

第一类是对温度响应的温敏水凝胶，可以从低温到高温下表现出凝胶状态到溶胶状态的相变，主要代表就是巴斯夫公司的Pluronics或英国帝国化学工业集团的Poloxamers；

第二种主要pH敏感型水凝胶，这些聚合物分别在高或者低的pH环境下水解；

第三种是生物分子敏感水凝胶，这种水凝胶可以通过构象变化实现对特定生物分子的浓度变化作出响应。如葡萄糖氧化酶水凝胶，这种的水凝胶可以用于胰岛素的递送。其基本原理是：当葡萄糖在水凝胶基质中扩散时，会被水凝胶中葡萄糖氧化酶转化为葡萄糖酸，这会导致环境的pH值降低，随之水凝胶的胺官能团质子化而发生溶胀的增加使得胰岛素可以从基质中释放出来，形成一套胰岛素自我调节释放的系统。

3第三代水凝胶

第三代水凝胶的主要特点是“交联”，主要通过立体络合、包合物、金属-配体配位和合成肽链的方法，来调节水凝胶的机械性能、降解性能等。举例来说，以立体络合方法主要应用之一就是将两种两亲性共聚物PLLA（聚乳酸）和PDLA（聚乳酸对映体）嵌段制备可注射水凝胶；还有利用环糊精包合物构建具有可容纳不同分子的疏水腔的水凝胶研究，而在基因工程中也有利用肽类的折叠结构，构建的合成肽类（或蛋白质）水凝胶的研究，但此类水凝胶主要体现在研究中。

DNA 交联水凝胶突破

DNA 交联水凝胶能够满足对高适应性细胞培养平台的需求。然而，由于通常需要高浓度的合成 DNA，因此这些材料的成本过高，难以大规模应用。

此外，当 DNA 与活细胞和组织接触时，高浓度 DNA 还会产生不良影响。例如，DNA 可静电清除带正电的生物分子或刺激炎症。因此，人们对降低 DNA 材料合成成本或用二级非 DNA 交联物支持网络产生了浓厚兴趣。

温度响应DNA水凝胶

来自德国莱布尼茨高分子研究所和德累斯顿工业大学的E. Krieg团队介绍一种动态 DNA 交联基质（DyNAtrix），它基于 DNA 库与生物功能聚合物的自组装。通过使用可编程交联剂库（而不是简单的交联剂夹板），凝胶化可在极低的 DNA 浓度下发生，超分子网络的硬度可在不改变 DNA 浓度或其他化学成分的情况下进行独特控制。DNA 库还能控制基质应力松弛、交联热力学、动力学和降解性。这些特点证明了 DNA 纳米技术在生产与生命系统相互作用的可编程软材料方面的潜力。相关工作以题为“Dynamic matrices with DNA-encoded viscoelasticity for cell and organoid culture”的文章发表在2023年8月7日的国际顶级期刊《Nature Nanotechnology》。

研究亮点：

①本研究基于DNA库的全合成水凝胶，这种水凝胶能与超高分子量聚合物自组装，形成动态DNA交联基质（DyNAtrix）。

②通过改变 DNA 序列信息，DyNAtrix 可对其粘弹性、热力学和动力学参数进行可预测的系统控制。可调节的热激活性能允许均匀包埋哺乳动物的细胞。

③该水凝胶的应力-松弛时间可以四个数量级的尺度内进行调整，这再现了活体组织的机械特性。DyNAtrix 具有自愈性、可打印性、高稳定性、细胞和血液兼容性以及可控降解性。

④基于 DyNAtrix 的人类间充质基质细胞、多能干细胞、犬肾囊肿和人类滋养层有机体的培养显示出很高的活力、增殖和形态发生能力。

⑤DyNAtrix 是一种可编程的多功能精密基质，适用于生物力学、生物物理学和组织工程学的先进方法。

三维细胞和类器官培养依赖于粘弹性基质的机械支持。然而，常用的基质材料缺乏对关键细胞指导性能的控制。在这里，完全合成水凝胶的基础上的 DNA 文库自组装超高分子量聚合物，形成一个动态的 DNA 交联基质(DyNAtrix)。

DyNAtrix 通过改变 DNA 序列信息，实现了对其粘弹性、热力学和动力学参数的计算可预测和系统控制。可调节的热激活允许哺乳动物细胞均匀包埋。有趣的是，压力放松时间可以通过四个数量级来调整，重现活体组织的机械特性。DyNAtrix 具有自愈性、可打印性、高稳定性、细胞和血液相容性以及可控降解性。基于 DyNAtrix 的人间充质基质细胞、多能干细胞、犬肾囊肿和人滋养层类器官的培养具有较高的生存能力、增殖能力和形态发生能力。DyNAtrix 因此为生物力学、生物物理学和组织工程的先进方法提供了一个可编程和通用的精确矩阵。

研究结果表明，DNA 纳米技术在软材料工程中具有强大的功能，可实现可编程、自适应、自愈合和可打印的3D细胞培养基质。DyNAtrix 的主要特点是具有合理设计材料的潜力，允许研究人员将可预测的分子特性转化为宏观材料特性：CCL 的复杂性决定了网络的形成，为优化基质弹性提供了一种全新的方法，而无需改变聚合物或交联剂的浓度。SRC 编码的机械稳定性只需改变交联剂序列上的几个碱基，就能系统地调整应力松弛。HAC 具有可定制的结合动力学，这对均匀的细胞包被和与现有细胞培养工作流程的无缝整合至关重要。这种高水平的控制有助于模仿复杂生物物质的许多特性，而且它是完全合成的、成分明确的材料，从而提高了再生医学的可重复性并减少了监管上的障碍。

原论文链接：

https://doi.org/10.1038/s41565-023-01483-3

文章来源： EngineeringForLife,高分子材料科学,药渡