脉络膜黑色素瘤是一种常见于成人的原发性眼内恶性肿瘤，致死率高，效果差。近日，来自苏州大学的陈倩教授团队开发了一种基于乙二醇的治疗性人工玻璃体（AVB）水凝胶，可用于控制脉络膜黑色素瘤的复发并保护玻璃体切除术后的视力。

这种方法为合成凝胶提供了一种通用策略，克服了传统的大变形和高弹性的权衡，这项工作以“Nanoconfined polymerization limits crack propagation in hysteresis-free gels”为题发表在国际顶级期刊《Nature Materials》上。

颠覆脉络膜黑色素瘤传统治疗法

对于，脉络膜黑色素瘤临床上常用斑块近距离放射诊治和质子束放射诊治来局部控制早期脉络膜黑色素瘤。然而，这些疗法仍有许多局限性。例如，斑块近距离放射治疗通常剂量分布不均，容易产生热点（高剂量区）和冷点（低剂量区），并有引起放射眼底病的风险。

质子束放疗通常需要高昂的成本来建造和维护质子中心，这使得患者无法轻易获得治疗。这些放射治疗对较大型脉络膜黑色素瘤的疗效有限。此外，患眼球去核是治疗较大型脉络膜黑色素瘤的传统方法，但这是一种毁容性手术，会对患者的身心造成严重影响。

而在脉络膜黑色素瘤小鼠模型中，手术切除后注射了含有美法仑（Mel）和抗程序性细胞死亡配体-1（αPDL1）的 AVB。之后，从 AVB 中依次释放的 Mel 和 αPDL1 可发挥协同抗肿瘤作用，抑制肿瘤复发。AVB 具有与原生玻璃体相似的物理特性，可在玻璃体切除术后维持眼球的正常结构和视觉功能，这一点已在小鼠模型的眼科标准检查中得到证实。因此，具有免疫治疗作用的 AVB 有可能成为辅助眼内恶性肿瘤手术治疗的填充生物材料。

本研究开发了一种基于四臂聚乙二醇（Tetra-PEG）高支化聚合物的人工玻璃体（AVB）水凝胶，用于控制脉络膜黑色素瘤的复发，同时保护玻璃体切除术后的视力。简而言之， Tetra-PEG-SH和Tetra-PEG-MA混合制备的 AVB 具有极低的膨胀压力、超低的聚合物含量和良好的生物相容性，是一种很有前途的人工玻璃体。

这种 AVB 还可以作为药物储存库，依次释放美法仑（Melphalan，一种用于眼内恶性肿瘤动脉输注化疗的小分子药物）和抗程序性细胞死亡配体-1（αPDL1，一种通过阻断 PD-1/PD-L1 通路恢复 T 细胞功能的免疫检查点阻断抗体）。因此，免疫治疗性 AVB 水凝胶应成为玻璃体视网膜手术后治疗眼底阶段（肿瘤生长尚未对眼睛造成不可逆损害的阶段）眼内恶性肿瘤的重要手术辅助手段。

新方法的实现方式是啥样的？

凝胶是通过在共价有机框架或分子筛的纳米通道内原位聚合制备的，纳米通道约束和与聚合物段的强氢键相互作用是实现快速自增强的关键。刚性纳米结构可以有效地缓解裂纹尖端的应力集中，阻止裂纹扩展，提高了凝胶的极限断裂应变(17,580±308%)、韧性(87.7±2.3 MJ m−3)和裂纹扩展应变(5,800%)。

在此，作者提出了一种纳米限域聚合(NCP)策略来开发坚韧的水凝胶、离子凝胶和有机凝胶，这些凝胶具有无损伤增强和在大变形下良好的抗裂纹扩展能力。共价有机框架(COFs; 0.03 wt%)间的强氢键相互作用或分子筛(MSs;0.03 wt%)和互穿聚合物段有效地固定了可能在载荷下滑动的聚合物段，通过纳米约束得到的熵还原聚合物片段的分子势能在拉伸作用下增加，从而产生能量储存，从而避免能量耗散。

因此，凝胶在循环加载下的迟滞完全消除了。刚性COFs或MSs阻止了宿主材料裂纹尖端的应力集中，大大降低了所制备的凝胶的裂纹扩展敏感性。这种NCP策略是一种基于一系列COFs(亚胺连接，β-酮胺连接，三嗪连接和聚酰亚胺连接的COFs)或具有氢键纳米通道的MSs合成可拉伸，无滞后和裂纹扩展不敏感的凝胶(水凝胶，离子凝胶和有机凝胶)的通用方法。

COFs和MSs是有序的、刚性的晶体结构，具有定向的一维纳米通道。与传统的无机复合材料(如碳纳米管、石墨烯和硅)相比，有机COFs和MSs具有更丰富的官能团，有望与聚合物网络形成更强的相互作用。丙烯酰胺(AAM)分子由于其羰基和酰胺基团而被选为单体。精心设计的COFs和MSs的一维纳米通道中的环状结构单元包含大量的羟基、羰基和亚胺基氢键位点。

因此，AAM和COFs或MSs的一维定向纳米通道同时充当氢键供体和受体。此外，COFs(以TpPa-1和TPBD为例，其中Tp、Pa-1和BD分别代表1,3,5-三甲酰基间苯三酚、对苯二胺和联苯胺)的比表面积分别为514和382 m2 g−1，孔体积分别为0.55和0.26 cm3 g−1。因此，这些COFs为单体分子的高效扩散提供了丰富的通道。通过傅里叶变换红外光谱、高速魔角1H固态核磁共振、13C固态核磁共振、标准化动态扫描量热法和广角X射线衍射证实了AAM和COF纳米通道之间的氢键相互作用。

研究团队利用小角X射线散射(SAXS)表征了水凝胶在循环载荷作用下的微观结构转变。MS增强水凝胶的SAXS数据(图4a中使用的水凝胶;对SBA-15 (9 nm)进行了测试，以探究水凝胶在加载-卸载过程中的周期性结构变化，逐渐增加的应变载荷并未破坏MSs的晶体结构。在逐步拉伸过程中(ε = 200%)，孔隙通道内固定的互穿非滑动聚合物链段由于高密度的氢键相互作用导致质粒沿拉伸方向取向，并且随着应变的增加，取向更加明显。

免疫治疗人工玻璃体是新希望

脉络膜黑色素瘤是一种常见于成人的原发性眼内恶性肿瘤，眼球摘除术是较大脉络膜黑色素瘤的常规诊治方法，但这是一种毁容性的手术，对患者造成严重的身体和精神伤害。

与眼球摘除术不同，眼内局部手术切除，尤其是玻璃体切除术具有用于脉络膜黑色素瘤保眼治疗的潜力。手术后，通常使用膨胀气体或硅油进行中长期填充。然而，用于内填塞的膨胀气体通常会使患者生活不便。硅油通常需要在3 ~ 6个月时进行额外的取出手术，并伴有潜在的并发症，如眼压升高、白内障形成、暂时性视力丧失和长期的视网膜毒性。此外，癌细胞常浸润局部板层巩膜，易残留在切除组织的边缘，导致术后复发率高。

考虑到脉络膜黑色素瘤存在复杂的眼部结构屏障和低免疫原性，静脉注射免疫检查点抑制剂在既往研究中无法实现有效的治疗效果，而眼内注射可能会引起许多不良反应，如葡萄膜炎、眼内炎和视网膜脱离。因此，开发一种能够同时作为玻璃体替代物和药物储存库的生物相容性材料，在保留眼球的同时可持续释放免疫治疗药物，以抑制眼内恶性肿瘤手术切除后的复发具有重要意义。

溶胶或溶液中的胶体粒子或高分子在一定条件下互相连接，形成空间网状结构，结构空隙中充满了作为分散介质的液体（在干凝胶中也可以是气体，干凝胶也称为气凝胶），这样一种特殊的分散体系称作凝胶。水凝胶、离子凝胶和有机凝胶广泛应用于智能传感器、执行器、药物装载、伤口愈合、组织工程和其他前沿应用。凝胶或弹性体的使用范围和使用寿命取决于它们的拉伸能力、弹性和裂纹扩展不敏感性。

这种方法为合成凝胶提供了一种通用策略，克服了传统的大变形和高弹性的权衡。在这项研究中，作者通过两步混合法制备出人工玻璃体水凝胶，并通过调节两种聚合物浓度和比例，使其具有和天然玻璃体接近的外观和物理性质，包括流变学行为、透光率、溶胀率、含水量、密度等。证实了AVB是一种可替代天然玻璃体的良好眼内植入物。此外，基于AVB水凝胶独特的与天然玻璃体类似的物理性质，在其他眼科疾病，例如视网膜黄斑变性和眼内感染等，具有广泛应用的潜力。

文章来源： 深圳华算科技有限公司，EngineeringForLife，