如果你在BNCT领域,你一定知道今年初的“香山会议”;如果你还参加过“香山会议”,那么,恭喜你,你站到了这个领域的中心。

在手术机器人之后,BNCT是我们遇到的第二个有着“国家意义”的赛道。

除了从业者,很少有人会知道为什么一种疗法会成为一件具有重大国家意义的事情,并纳入国家国民经济和社会发展的十二五规划。

在手术机器人市场,有从业者说过这么一段话:“会有人记起这片历史长河中的小水花:有一批人为了打破国外高价医疗器械的垄断而努力过。”今天看来,这句话同样适用于BNCT领域。在香山会议达成的结论性共识中——“促进BNCT这一交叉领域研究的发展,使我国在BNCT基础研究和临床应用方面达到国际先进行列”——为这个赛道定了调。

我们在上一篇(《这个赛道为什么价值千亿,却鲜有人进?》)文章中介绍了BNCT疗法的优点、技术需求和市场前景。今天我们来说说这个领域国内目前的发展状况到底如何。

对于BNCT领域来说,最重要的两个技术:一是硼药,一是中子源。谁掌握了这两者中的任何一个,都足以撑起BNCT领域的半边天。

01

中子源

国际上共有两种中子源的产生模式:一是反应堆型,二是加速器型。

先说反应堆型。提到中国的反应堆型中子源,就不得不提到一个人——中国工程院院士、中核集团科技委高级顾问周永茂院士。

周永茂院士,可以说是我国“医院中子照射器的总体框架设计师”,长期在反应堆工程和科技第一线从事设计、研究和建设工作,并主持开发了医院中子照射器(IHNI)。

之所以被称为“医院中子照射器”,就是希望这样的器械能够在医院中使用,实现院内BNCT疗法的梦想,这与本世纪初设立的反应堆加速器只能在核研中心治疗有根本上的区别。

2010年医院中子照射器在北京建成,“这是我国早期BNCT研究的里程碑。”行业资深专家告诉「赛博医客」。

2010年以后,随着质子加速器技术的快速发展,加速器型中子源已经成为BNCT未来发展的主流方向。与基于核反应堆的BNCT装置不同的是,加速器BNCT装置可以在位于人员密集区域的医院使用。甚至未来可往市、县一级拓展,能够在较广的范围实现个性化与例行性的BNCT治疗。目前已知的加速器型中子源有回旋加速器、电磁直线加速器和静电加速器三种。

日本住友重工是全球首个进入AB-BNCT(加速器型中子源)产业化,并成功制造首个AB-BNCT的设备商。住友重工的加速器属于回旋加速器,特点是能产生高通量高能量的快中子,但是在BNCT的设施规划中,需要很大的中子慢化体材料,以及高要求的设施辐射屏蔽设计。而且,治疗期间快中子污染问题也让人头疼。

另一家日本公司CICS的加速器属于直线加速器。2015年在日本国家癌症中心(NCC)东京本部完成安装的加速器系统就属于这种。这种加速器利用高频电磁场进行加速,同时被加速粒子的运动轨迹为直线的加速器。由于电磁直线加速器的电场需要与被加速的带电粒子同步耦合,所以设计上比较复杂。而且该类型的加速器造价昂贵,速调管系统运行维护复杂,因此一般都用作研究。

静电加速器则是利用直流高压静电场对带电粒子进行加速的装置。静电加速器结构简单紧凑、由于产生的中子能量比较低,所以中子慢化和安全屏蔽对附属设施要求不高,建造成本低;运行和维护简单,对从业人员资质要求不高,运行费用低廉;且静电加速器所有部件基本都可以国产化。

目前美国Neutron Therapeutics以及我国中硼医疗采用的就是静电加速器,从产业发展角度来看,静电加速器结构简单,建造和维护成本低,在推广应用上具有一定优势。

中硼器械于2017年由母公司南京中硼联康医疗科技有限公司成立,专注于加速器BNCT完全方案的设计开发。

中硼器械与厦门弘爱医院于2018年8月签订了合作协议,共建BNCT临床治疗与研究中心,装配3个治疗室(双水平、单垂直),建成后将是国内首座、全球最大的单体BNCT设施。中硼器械开发的中子源设备——NeuPexTM采用VITA(Vacuum Insulation Tandem Accelerator)加速器设计,是全球领先的第三代加速器系统。值得注意的是,为突破当前中子照射治疗深度不足,束流强度不可调节等瓶颈,中硼器械独立研发生产了国际先进的束流整形体系统(BSA),BSA是加速器中子源的关键组成部分,质子打靶产生的中子束,需要经过BSA,进行一系列复杂的慢化、整形、汇聚处理,才能成为临床适用的治疗束,因此,BSA是中子射束品质优良的保证。中硼器械的BSA,具有缓速效果卓越、结构紧凑、安全可靠等特点,最高治疗深度达到11cm,较日本设备提高近一倍,并首度实现束流强度可调节,可以因应各类治疗需求,有望将BNCT推向更广的治疗领域。

当前,首台NeuPex™系统设备已经在弘爱医院完成装机,正进行动物实验。此外,中硼器械已经与上海等地签约合作意向筹建新中心。

2020年3月,世界上第一台加速器BNCT设备和硼药物正式获得了日本厚生劳动省的批准,并已经开始接受患者。这是硼中子俘获疗法在世界上首次正式进入临床应用。

5个月后的2020年8月,中科院高能物理所研发的我国第一台加速器硼中子俘获治疗实验装置研制成功,且已经开始第一轮动物试验。2021年,中硼医疗首台医用加速器BNCT装置在厦门弘爱医院成功装机出束,并完成上百只大小鼠动物试验。这都是我国BNCT发展史上重要的一笔。不仅为我国医用BNCT治疗装置整机国产化和产业化奠定了技术基础,也将为我国肿瘤治疗带来技术性革新。更重要的是,这可以使得中国的大型医疗设备在世界范围内占有一席之地。

02

硼药

其实,在BNCT二元治疗体系中,硼药研发的滞后已经成为目前制约发展的关键因素。

前期国内因缺乏达到动物实验所需通量、运行稳定的中子束流装置,硼药的开发一度陷入瓶颈期。随着加速器中子源的发展,硼药的研究和发展也进入了新阶段。

在硼药领域,目前国际上用于BNCT的含硼药物主要是两种:BSH(巯基十二硼烷二钠盐)和BPA(二羟基硼酰苯丙氨酸)。这两类药物的发明都已经几十年了。虽然在头颈癌、脑胶质瘤和黑色素瘤取得了积极的治疗效果,但仍未能将BNCT的治疗优势发挥到最大。

一个显著的难点是:在BNCT治疗中,硼10的分布直接决定着治疗效果。在中子源提供稳定中子照射的同时,需要尽可能提高肿瘤组织内硼10的浓度,才能更好发挥BNCT的治疗作用。

肿瘤靶向性和药物聚集比,如何实现硼的高效递送和长时间滞留以及在正常组织和血液中的快速代谢是目前卡脖子的难题。中国药科大学袁振伟教授在10月9日的国际硼中子俘获治疗发展研讨会上表示,“符合BNCT治疗要求的含硼药物须具备以下特点:毒性低,肿瘤组织和癌细胞摄取量低并快速清除,具有较高的肿瘤组织与正常组织和血液药物浓度比。”以此标准来看,国内目前至今尚没有一种硼药符合以上标准。

目前国际上有几家优秀的硼药生产企业,比如捷克的Katchem Ltd．和Interpharma Praha。好消息是,中硼医疗早在2018年就自主研发了全新BPA合成工艺,可以实现大规模高效制备,有效降低生产成本,未来将与东诚药业合作实现药物国产化。目前已完成了主要的临床前研究,正在厦门Neupex极锋刀系统上开展补充动物试验。

与中国科学院高能物理研究所合作的东阳光研究院已经成功合成国际上普遍采用的硼药BPA,并且申请了工艺专利,生产的BPA参数及动物实验与捷克Katchem销售的商用BPA基本一致。

东阳光研究院已在工厂完成30KGBPA批量放大生产。重庆高晋生物公司引进了BSH原料。

9月25日,为促进硼药研发合作,在东莞召开了专题学术研讨会,目前中科院高能所已经利用BNCT实验装置,开展BNCT装置的核心技术研发、测试,并逐步开展小动物实验,为新型硼药开发提供实验测试条件。

业界的期待是,希望新型硼药进一步提升癌细胞内与正常组织内的硼浓度比值,达到更好的治疗效果,并扩大BNCT的治疗适应症。

03

临床研究

中子源和硼药解决了技术难点之后,接下来就是临床研究了。中子源、硼药、医院,这三者的组合方能真正开启BNCT的治疗。

在目前我国开展的临床研究中,中硼医疗与弘爱医院合作;中科院高能物理所与北京大学第三附属医院、南方医科大学附属东莞医院合作;凯佰特集团与湘雅三院合作;台湾荣民医院与台湾清华大学的合作——这是目前为止主要的临床研究组合。

台湾清华大学拥有全台唯一的研究用原子炉,自改建为适用于BNCT的医疗用途后,与台北荣总密切合作,已成为全球以此疗法治疗脑癌与头颈癌的顶尖机构。病患远从西班牙、巴西、澳洲、新加坡、日本、中国大陆来求治,已成功治愈数百位病患。

一位知情人士告诉「赛博医客」“目前国内推进速度最快的就是中硼厦门中心了,目前调试束流强度已经达到临床试验的要求,同时进行符合动物伦理规范以及GLP、GLP-like条件下动物试验,规范化推进临床。预计厦门弘爱BNCT中心明年启动患者招募,进行国内首次加速器BNCT人体临床”。

“我们想要自主研发,从自主研发实验到临床上市,至少要十年的时间”,一位业内人士称,因病症的不同,可能涉及到的硼药成分和技术都不相同,新药研发是一个很长的过程。

除了和东莞人民医院的合作,2017年,中科院高能物理所与东阳光、湖北宜都也展开深度合作,其核心项目是在宜都建设全国最大的BNCT肿瘤治疗中心。在这两个合作中,“前者着重临床治疗,后者更偏向于药物生产基地”。

“东阳光专注于癌症药物研发,有各个产品线,比较冷门的BNCT也在研发范围内。东阳光还注册了一个硼中子俘获治疗研究公司,专门用于硼药的研发。”的确,在医药行业的“双十定律”(一款新药从研发到上市,平均需要10年时间和10亿美元的投入)来看,BNCT或许不是一个很讨好市场的门类,技术手段超前却又颇具争议,上市后能否收回成本还有待观察,但BNCT人都知道这件事情的意义不在于此。

随着中子源获取技术、硼药的研发推进以及临床研究的开展,BNCT进入了快速发展阶段,到达了大规模进入临床应用的前夜。

“加大支持BNCT药物研发的投入力度”,这也是香山会议的主要结论之一。随着加速器中子源被列入临床治疗设备,BNCT硼药需求的爆发几乎不用猜测。

在产业化落地后,还有一个大众普遍关心的问题是:治疗成本。对比其他放疗的多次照射,BNCT治疗仅需1至2次照射,按照日本目前临床费用33万元人民币左右的费用,相比于其他治疗方式,治疗费用的可负担程度将大大提高,而且是精准的靶向治疗。

这难道不是普惠民生的国之重策吗?

像手术机器人从业者说的那样:互相竞争互相支持,最终鹿死谁手也许没有那么重要;重要的是,闪闪繁星会记住有一群人曾为此努力过。