作为中国首款出海的CAR－T，CARVYKTI被寄予了厚望。

美国当地时间2月28日，FDA对传奇生物／强生的CAR－T产品西达基奥仑赛（商品名：CARVYKTI）的上市批准，打破了国际CAR－T市场上诺华、吉利德和BMS三分天下的局面，也将CARVYKTI与BMS／蓝鸟的Abecma置于了同一起跑线。

作为中国第一款，全球第二款靶向BCMA的CAR－T，CARVYKTI与Abecma一样，皆是用于治疗≥4线治疗后复发或难治性多发性骨髓瘤（R／R MM）患者。只是，前者晚批准了一年。但在这场竞争中，时间不是唯一的胜利砝码，并不能由此盖棺定论将“鹿死谁手”。

2017年，伴随着第一款CAR－T上市，全球迎来了“CAR－T元年”。进入2021年后，人类将有望迎来CAR－T大爆发的时代。在美国，CAR－T三巨头已经有5款产品获批。作为中国首款出海的CAR－T，CARVYKTI自然被寄予了厚望。

与百济神州的泽布替尼出海不同，由于CAR－T与传统药品形态和可成批量生产不同，且渠道资源集中在头部几家大医院，注定了其商业模式也将会不同于传统药企。如何在群敌环伺的海外市场开拓布局，业内无疑都在期待传奇生物可以给出教科书式的案例。

“叫板”BMS／蓝鸟，CARVYKTI胜算几何？

获得上市批准后，传奇生物／强生的CAR－T产品CARVYKTI，便不可避免地会被拿来与BMS／蓝鸟的Abecma比较。尽管此前，美国市场已经有5款CAR－T产品，但无论从靶点还是适应症上来看，Abecma都是CARVYKTI最直接的竞争对手。

2021年3月27日，FDA批准Abecma用于治疗接受过四种以上疗法后复发／难治性多发性骨髓瘤（R／R MM）成年患者。由此，Abecma成为了全球首款以BCMA为靶点的CAR－T细胞疗法。在进度上，CARVYKTI晚了近乎一年。但这个时间上的落后，在一些业内人士看来，似乎正在被其疗效所弥补。

根据双方的临床结果，简单而言，CARVYKTI的缓解率高达98％，完全缓解率为83％，中位无进展生存期是22．8个月，而经Abecma治疗后，缓解率约是73％，完全缓解率为33％，中位无进展生存期是8．8个月。从这些数据来看，CARVYKTI已经优于Abecma。

眼下，基于疗效的差异化、同类产品定价和市场支付能力，传奇生物／强生将CARVYKTI的价格定在了46．5万美元，略高于Abecma的41．95万美元。此外，相较于R／R MM领域的其他疗法，如GSK的Blenrep，为全球第一款靶向BCMA的ADC疗法，同样适用于4线及以上的治疗。但它需要频繁地每三周给药一次，月治疗费用也高达2．39万美元。

传奇生物CEO＆CFO黄颖表示：“美国5款上市的CAR－T产品价格皆在40万美元至47万美元之间，CARVYKTI定价46．5万美元在这一价格区间内。另外，根据临床疗效上的差异，我们觉得比同类竞品溢价11％左右是非常合理的。”

尽管相比其他药物，CAR－T一直被认为是“天价药”，但按照美国的通行惯例，一旦产品获批后，首先政府保险会覆盖，紧接着还有商保。过去一年，强生已经与美国所有大型商保公司有所接触。“应该是超过90％甚至95％的保险公司会去覆盖这个产品。”黄颖说道。

不过，对于CARVYKT的2022年销售预测，黄颖并没有给出回答。但Evaluate Vantage曾预计CARVYKTI将在2026年达到17亿美元的销售额。相比之下，Abecma可能在2029年达到10亿美元以上。

CARVYKTI挺进前线治疗的潜力，是它更被看好的主要原因。黄颖认为，按照目前CARVYKTI的适应症，如果把它的三大主要市场，即北美、西欧和日本加起来，每年约有2．2万位病人的市场需求。而一旦推进到二线治疗，每年的商业化需求就会翻倍增长，可能会多达8万位患者。

从双方目前披露的管线来看，Abecma在二三线治疗上皆有开展临床，分别处于Ⅱ期和Ⅲ期阶段。而传奇生物和强生的布局，则进度明显更快。围绕CARVYKTI，传奇生物和强生正在全球合作开展名为CARTITUDE－4和CARTITUDE－5的Ⅲ期临床试验。

黄颖透露，CARTITUDE－4主要是评价西达基奥仑赛在二线以上R／R MM患者上的疗效。去年10月份，该试验已经完成了全球超400例病人的入组。他表示预计今年年底之前就会有数据公布，届时可能会向FDA递交上市申请。

CARTITUDE－5则旨在评估西达基奥仑赛在一线治疗的情况，该研究计划入组650位病人。另外，上个月月底，传奇生物还公布了将开启第二个一线治疗的Ⅲ期临床试验，西达基奥仑赛将与骨髓干细胞移植进行头对头试验。

在传奇生物CSO范晓虎看来，传奇生物在过去六七年的探索性临床和中美两地的多个Ⅱ期探索性研究和临床研究积累了非常充裕的数据，而这正是他们敢把CARVYKTI往早期治疗推动的主要原因。

分头行动，传奇和强生抢占北美市场

“在cilta－cel（CARVYKTI）的带领下，靶向BCMA的CAR－T疗法将在所有同靶点疗法中占据上风。”Jefferies的分析师Kelly Shi曾如此评价道。事实上，CARVYKT和Abecma这种针尖对麦芒的局势，在2017年的美国临床肿瘤学会年会（ASCO）上就已有苗头。

彼时，传奇生物和蓝鸟同为那场年会上CAR－T疗法的黑马，日后，这两家齐头并进，并都获得了来自大药厂的青睐——新基（后被BMS收购）不断修订与蓝鸟的合作协议以优化关系，传奇生物则与强生联手，进行西达基奥仑赛的开发和商业化。

目前，CARVYKT只在美国上市。而作为中国首个进入临床的CAR－T产品，CARVYKT在中国的审批进度反而落后，不免引发外界猜测这是否涉及上市策略。毕竟，美国是一个公认的好市场。

对此，黄颖给出了答案。“起初，我们是准备中国和美国同时开始临床试验的。但由于中国需要建设GMP厂房和疫情耽误入组，以致于中国的上市速度放缓了。”他说，“根据我们跟CDE的最新交流，可能传奇生物还需要再入组一些病人。”

事实上，CARVYKT在美国的上市路也并非一帆风顺。FDA批准前夕，传奇生物和强生等了3个月。对于企业而言，这不仅是时间的流逝，更是从手中溜走的真金白银。在这段时间里，传奇生物和强生不敢闲着。

据Endpoints News报道，传奇生物在此期间组建起了一支销售和营销的团队。从传奇生物的业绩快报也可窥见，2021年，其销售和营销费用支出便由9530万美元增加到了1．062亿美元，主要是与西达基奥仑赛的商业准备活动相关。

据此前报道，传奇生物计划获批当日就在第一波医院启动治疗。然后在接下来几个月里扩展到其他治疗中心。在销售产品的节奏方面，传奇生物和强生并不那么急迫。传奇生物的一位美国商业负责人Mike Hirschmann曾在摩根大会上表示，将分阶段推出CARVYKT，而不是一下子就让它在所有治疗中心上线。

按照黄颖的规划，CARVYKT在美国的商业化采取的是一种“分而治之”的策略。他解释称：“将来如果这个产品在中国获批之后，传奇生物会作为主要的推介方在中国销售产品。在大中华区以外又分两个区域：在美国，传奇生物是和强生共同推进；美国以外的海外市场如欧洲、日本，则主要由强生负责。”

美国市场方面，具体而言，传奇生物招募的商业化团队小而精，负责覆盖美国中心医院和大型诊疗中心，类似于中国的三甲医院。“在美国，有将近75％至80％的大型医院或者诊疗中心，是传奇生物的服务对象。”黄颖说道。

强生则因为有比较庞大的服务于社区的肿瘤销售团队，将负责向美国的5500名血液肿瘤专科医生推介CARVYKT，希望他们能够把患者介绍到当地的大型诊疗中心和医院接受治疗。换言之，强生覆盖的是下沉市场。与此同时，它也会有一支小团队专门负责向大型医院和诊疗中心推介CARVYKT。

在多发性骨髓瘤药物市场，强生已经有一款“重磅炸弹”疗法Darzalex。2021年，该药销售额达到60．23亿美元，同比增长43．8％，占强生制药收入达到12％，位列第二。但由于CAR－T疗法的个性化特点，强生还是决定组建专门的团队和推出一项定制计划，使患者可以获得一对一帮助。

业内人士普遍认为，CAR－T的商业模式很可能是一中心覆盖多区域。这主要受制于CAR－T是活细胞药物，其相比其他治疗药物，在储存和运输速度方面都有着更高要求。参考美国，目前其已基本形成了星状的商业模式。在这个模式里，将由一个生产中心提供治疗细胞的供应服务，接受CAR－T细胞供应的癌症中心呈则星状分布在全国范围内。

目前，CARVYKT在美国市场的初期产能将由位于新泽西的工厂供应。不过，据外媒报道，Mike Hirschmann曾表示现有的挑战之一，是担心重蹈覆辙，陷入与吉利德、BMS同样的困境。BMS／蓝鸟的Abecma在获批后，其生产供应遭遇了诸多瓶颈，其中最大的难题便是病毒载体的供给。

由于病毒载体生产工艺流程流程，且具有较高的技术壁垒和成本，在细胞治疗大规模商业化的过程中，病毒载体的短缺已经是当下整个行业的瓶颈。眼下，Abecma的病毒载体生产来自第三方CDMO，BMS／蓝鸟正在不断开展更多合作，以补齐缺口。

而在传奇生物和强生的合作初期，其病毒载体也主要来自CDMO。幸运的是，先行者的遭遇，为后来者传奇生物打下了预防针。黄颖坦言：“为支撑商业化，我们现在除了用第三方CDMO的病毒载体，也在自己生产病毒载体。”据外媒透露，强生将负责制造Carvykti的慢病毒载体。而等产品在国内获批后，黄颖也表示：“因为中国大部分靠进口，我们也希望能在国内找到合适的厂家，如果能实现国产化，就能减少生产成本。”

补充弹药，传奇如何再造传奇？

过去一年，传奇生物美股股价飙升了49．8％，最高点时甚至冲到了58美元／股。股价的支撑离不开CARVYKT进展的支撑。那么CARVYKT之后，传奇生物又能否延续“传奇”？

目前，传奇生物已经在后续研发管线中补充了更多的弹药。

首先，便是把异体通用型CAR－T定为接下来研发主攻方向之一。当自体型CAR－T存在价格高，制备繁琐且周期长等诸多难题时，多家细胞治疗企业早已开始抢占现货产品赛道——异体通用型CAR－T。

在国内，亘喜生物、科济药业、邦耀生物、北恒生物、隆耀生物、克睿基因等皆有布局。范晓虎则透露：“传奇生物正在开发至少三种不同的通用型平台，包括眼下比较火热的CAR－NK。”

而当竞争者众多，传奇生物也选择了“非主流”的研发方式。范晓虎表示，目前主流的通用型CAR－T研发都非常依赖不同手段的基因编辑，但带来了效率和安全方面的风险，包括脱靶和基因毒性。因此，传奇生物使用非基因编辑方法开发了一种专有的同种异体CAR－T技术，以解决现有的问题。其中，靶向CD20和BCMA的通用型产品已经进入临床I期。

此外，实体瘤也成为传奇生物接下来的重点研发方向。有数据显示，一旦CAR－T治疗实体瘤在技术上有所突破，即有望斩获千亿美元的实体瘤市场。只不过，虽然想象空间巨大，但眼下CAR－T在实体瘤方面只是有初步进展。

2019年，诺华还曾宣布暂时放弃实体肿瘤领域的CAR－T细胞免疫疗法研究计划。而在中国，则是另一番景象——传奇生物、药明巨诺和科济药业等细胞治疗企业都在这一领域攻坚。今年年初，信达生物也启动了一项治疗实体瘤的CAR－T临床试验，正式入局这一赛道。

范晓虎认为CAR－T在实体瘤的进展是非常乐观和有希望的。目前，传奇生物已经在胃癌、胰腺癌、肺癌和卵巢癌等适应症做了研发布局。其中，靶向Claudin18．2，治疗胃癌的LB1908正在进行研究者发起临床试验，预计2022年11月完成。同时传奇生物计划进一步扩展在中国的临床试验，并准备在2022年上半年向FDA递交IND申请。

目前，全球范围内已经有不少靶向Claudin18．2的候选疗法正处于临床开发阶段，但仍无产品上市。而在细胞疗法领域，科济药业的CT041是全球首个且唯一进入到确证性Ⅱ期临床试验的CAR－T产品。

群敌环伺，刚打响第一枪的传奇生物也加快了步伐。根据2021年财报，传奇生物的研发开支已经由2．979亿美元增至3．218亿美元，除了推进主打产品Carvykti，还包括其他潜在候选产品研发。黄颖表示，由于今年会有3个全球临床试验在同时进行，研发开支会有小幅增长。其中，靶向BCMA管线的项目投入预计会在2023年左右到达最高点。

而从2021年业绩快报来看，传奇生物目前尚有6．889亿美元的现金及现金等价物、1．682亿美元的定期存款及2990万美元的金融资产。这些资金，已足以支撑其后续管线研发。

本文来源于亿欧网，原创文章，作者：林怡龄。作者：林怡龄