前言

间充质上皮转化蛋白（MET）是一种受体酪氨酸激酶，最初发现于1985年，属于RTK的一个独特亚家族。MET是一种调节上皮癌发生、发展和恶性肿瘤的致瘤决定因子，MET表达增加对癌症进展和患者生存率也有预后价值，这些特征为肿瘤治疗的靶点MET提供了理论依据。目前，靶向MET的小分子激酶抑制剂（SMKIs）和治疗性单克隆抗体（TMAB）已经在临床前研究中得到验证，并进入临床试验阶段。四种靶向MET的SMKIs，如crizotinib、cabozantinib、tepotinib和capmatinib已被批准用于临床应用。
然而，FDA尚未批准以MET为靶点的抗体药物，目前，多个靶向MET的项目包括常规治疗抗体、双特异性抗体、抗体偶联药物（ADC）处于临床研究阶段。HGF－MET的结构

成熟的MET由50kD的β链和140kD的α链组成。

细胞外区域由SEMA结构域、PSI结构域和4个IPT结构域组成。细胞内区域包含JM和TK结构域。HGF与MET的结合诱导了MET的聚集和Y1234和Y1235的磷酸化，随后在羧基末端区域Y1349和Y1356磷酸化，适配器分子与之结合并向下游传递信号。

JM结构域由47个高度保守的氨基酸组成，包含两个蛋白磷酸化位点，在MET依赖性信号转导方面起负调节作用。

MET在肿瘤的表达与预后

MET在乳腺、结肠、胃、肾、肝、肺、胰腺等原发性上皮癌中过度表达，表达增加的范围为乳腺癌35－65％，胃癌30－70％，胰腺癌25－60％，肝细胞癌25－60％，肾细胞癌15－80％，非小细胞肺癌35－70％。需要指出的是，在同一种癌症类型中，阳性率的变化范围很大，主要是由于使用了不同的抗体和数据解释标准。

临床上，大多数研究表明MET表达增加对各种类型的上皮性癌有预后价值，包括乳腺癌、胃癌、肾癌、肝癌、肺癌和胰腺癌。在乳腺癌中，最近对924例病例的分析表明，MET表达增加与肿瘤增大和淋巴结受累呈正相关。重要的是，MET过度表达的肿瘤与较差的生存率相关。

靶向MET的治疗性单克隆抗体

到目前为止，在临床阶段有几种不同作用机制的MET拮抗剂抗体，包括中和配体结合、防止受体二聚化、诱导受体内化／降解、减弱致瘤信号、增强细胞介导的免疫活性。主要候选药物有ARGX－111、emibetuzumab（LY2875358）、onartuzumab（MetMab）、SAIT－301、telisotuzumab（ABT－700）和Sym015（两种抗MET TMAB的混合物）。

ARGX－111

ARGX－111是一种全人源抗体，其 Fc部分被修饰以增加组织渗透性，并经乙酰化以增强抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC）作用。自2015年起，ARGX－111已进入血液恶性肿瘤和实体瘤患者的I期临床试验，结果显示具有良好的安全性和可控制的毒性。更重要的是，ARGX－11显示出所有剂量水平和不同适应症的抗癌活性，这鼓励在II期研究中对其进行进一步评估。

Emibetuzumab

Emibetuzumab又被称为LY285358，由礼来公司于2014年开发，是一种人源化MET特异性IgG4抗体，能够阻断HGF与MET的结合并导致MET降解。日本II期临床试验的结果表明，Emibetuzumab对进展期胃腺癌患者具有可接受的抗癌活性；另一项针对癌症患者的II期研究表明，Emibetuzumab联合VEGFR的阻断性抗体ramucirumab显示出细胞抑制肿瘤活性。

Onartuzumab

也被称为MetMab，是由Genentech开发的一种人源化单臂抗MET抗体，由于其从第一阶段到第三阶段临床试验的复杂结果，在过去8年中受到了广泛关注。onartuzumab在三期研究中是失败的。另外，作为晚期胃癌的一线治疗药物，onartuzumab和mFOLFOX6的联合治疗未能显示出显著的临床效益。这些令人失望的结果导致onartuzumab停止了临床开发。

onartuzumab失败的一个可能的解释是，IHC检测MET的表达不是MET驱动的肿瘤发生和预测疗效的可靠生物标志物。此外，第三阶段研究设计上的缺陷，过分强调第二阶段试验的中位总生存率的改善，但在ORR和PFS中缺乏强有力的疗效信号，这可能是onartuzumab III期试验失败的原因。

靶向MET的双特异性抗体

针对MET和其他蛋白的双特异性抗体在癌症治疗中的应用是一个非常兴趣的方向。通过与EGFR、VEGFR2和其他恶性肿瘤和化疗耐药信号分子的共同抑制，希望达到最大的治疗活性，并避免可能导致的化疗耐药。

同时，在抑制MET信号的同时激活T细胞免疫反应也是一种有吸引力的策略。目前，包括EGFR、EpCAM、VEGFR2和PD－1已被选为基于MET的双特异性抗体在开发。这些双特异性抗体已在临床前得到验证，其中一些正在进行临床试验。

靶向MET和EGFR

MET和EGFR在促进非小细胞肺癌和胃癌恶性进展方面的相互作用已经被证实，抑制MET和EGFR信号级联似乎是一种很有前途的策略。目前，已经报道了5种同时针对MET和EGFR的双特异性抗体，即MET－HER1、amivantamab（JNJ61186372）、LY3164530、ME22S和B10v5x225－H／M。2013年，MET－HER1的研究首次确定了概念验证。最终，amivantamab和LY3164530进入到了临床试验阶段。amivantamab现已进入II期临床试验，而LY3164530由于毒性和患者收益有限，已停止开发。

靶向MET和EpCAM

EpCAM也被称为CD326，是一种细胞表面糖蛋白。研究表明，EpCAM在多种MET表达的癌症类型中高水平表达。EpCAM被认为是一个合适的结合伙伴，适合于构建MET靶向双特异性抗体的药物。MM－131是一种靶向MET和EpCAM的双抗，目前仍处于临床前开发阶段。

靶向MET和VEGFR2

靶向MET和VEGFR－2的双特异性抗体被称为bsVEMET，由抗MET的onartuzumab（Genentech）和抗VEGFR2的tanibirumab（TTAC－0001；PharmAbcine）的scFv通过工程化异二聚体Fc平台构建而成。其目前仍处于临床前开发阶段。

靶向MET和PD－1

利用双抗同时抑制MET和阻断PD－1以恢复T细胞介导的抗癌反应的概念很有吸引力。目前，有三种靶向MET和PD－1的双特异性抗体，称为MET－PD1－BsAb、DVD－Ig和IgG－ScFv。然而在胃MKN45异种移植模型中，三种双特异性抗体只能中度延迟肿瘤生长，肿瘤体积平均减少50－60％。一项联合研究还表明，与外周血白细胞（PBMC）联合给药只能在双特异性抗体治疗的异种移植物肿瘤中提供边际活性，这表明靶向PD－1以恢复T细胞活性在这些实验环境中几乎没有效果。这些发现让人们对这三种双特异性抗体进一步开发的可行性产生疑问。

靶向MET的ADC药物

目前，一些抗MET的ADC，包括telisotuzumab vedotin、SHR－A1403、TR1801－ADC和hucMet27为基础的ADC，已经处于临床开发验证阶段。

telisotuzumab vedotin

也被称为ABBV－399，是由telisotuzumab（ABT－700）与MMAE通过一个可切割的二肽连接体结合而生成的。在48例晚期实体癌患者中，ABBV－399稳定，PK良好，观察到的不良反应是可接受的、可逆的和可控制的。在16例MET表达的NSCLC患者中，其中3例获得部分缓解。观察到的中位缓解期为4．8个月，中位无进展生存期为5．7个月，这些观察结果为ABBV－399进入II期临床试验提供了依据。

SHR－A1403

该ADC由人源化抗MET单克隆抗体HTI－1066与auristatin类似物SHR152852结合而成。第一阶段临床试验正在进行中。

TR1801－ADC

这是一种“第三代”ADC，通过人源化单抗hD12与PBD毒素连接物tesirine的位点特异性偶联，是一种平均DAR为～2．0的均质ADC。TR1801目前正处于选定实体瘤患者的I期临床试验（NCT03859752）。

基于HucMet27的ADC

hucMet27是具有最低激动活性的人源化抗MET单克隆抗体，HucMet27与DGN549偶联，生成抗MET ADC HucMet27－DGN549。在携带异种移植瘤的小鼠中，hucMet27－DGN549是非常有效的。目前，尚不清楚基于hucMet27的ADCs是否会进入临床试验。

MET和EGFR双靶向ADC

利用双特异性抗体与强效细胞毒素结合产生双靶向ADC是另一种扩大MET靶向生物治疗多样性的药物途径。目前，已有两种针对MET和EGFR的双靶向ADC，即B10v5x225－H－vc－MMAE和B10v5x225－M－vc－MMAE。然而，它们在异种移植瘤模型中的疗效尚未见报道。从概念的角度来看，它们具有在肿瘤靶向应用中的可行性和潜力。

小结

HGF－MET信号轴的异常激活在各种类型的上皮性肿瘤的发生、发展、恶性肿瘤和肿瘤的发生过程中起着重要作用，这使得MET成为一个具有前景的治疗靶点。人们从而开发出多种形式的抗体治疗药物，以供临床应用。考虑到治疗优势、良好的药理学特征和可控制的不良反应，这些基于MET靶向抗体的生物疗法有望成为治疗晚期上皮癌的有效方法。但考虑到多数靶向MET的抗体药项目仍处于早期或临床前期阶段，进一步疗效尚需临床数据验证。

参考文献：

1． Progress and challenge in development of biotherapeutics targeting MET receptor for treatment of advanced cancer． Biochim Biophys Acta Rev Cancer． 2020 Sep 19；1874（2）：188425．

2． Hepatocyte growth factor／MET in cancer progression and biomarker discovery． Cancer Sci． 2017 Mar； 108（3）： 296–307．