1． 揭开mRNA的神秘面纱

＞＞＞＞

1．1 mRNA是什么？

mRNA又被称为信使核糖核酸，是由DNA的一条链作为模板转录而来的、携带遗传信息并能指导蛋白质合成的一类单链核糖核酸。1961年，科学家首次成功提取到mRNA。1990年，Jon Wolff团队将体外合成的mRNA经肌肉注射至小鼠骨骼肌内，发现在骨骼肌细胞内能够检测到其编码的蛋白的表达以及针对此抗原的免疫应答反应，首次揭示了mRNA技术应用于疫苗研究的可能性。

＞＞＞＞

1．2 mRNA疫苗如何发挥作用？

mRNA疫苗是将编码靶点特异性抗原的mRNA引入体内，利用宿主细胞的蛋白质合成机制产生抗原，从而触发免疫应答。

图1：mRNA疫苗作用原理

图片来源：Opportunities and Challenges in the Delivery of mRNA－Based Vaccines

＞＞＞＞

1．3 mRNA疫苗的独特优势

1）安全性优势：mRNA仅在细胞质中表达，避免整合基因组的风险，同时mRNA表达效率高、免疫原性高，体内存在天然代谢降解机制。

2）靶点数量优势：很多难成药的蛋白或胞内蛋白均可由mRNA编码表达。而表达的蛋白可分泌至胞外、靶向受体或循环系统，靶向性选择更加丰富，同时可以针对不可成药的靶点。

3）疗效优势：各种修饰使mRNA更加稳定，可高度平移。通过将mRNA搭配递送系统，可以实现高效的体内递送，使其在细胞质中快速表达。

4）制造工艺优势：mRNA通过体外转录过程合成，可高效率、低成本、大规模生产，同时相对于其他疫苗，其生产线的通用性更高，不需要根据不同的抗原再单独开发生产线。

图2：各类疫苗对比图

＞＞＞＞

1．4 mRNA技术在新冠疫情中C位出道

mRNA 新冠疫苗验证了mRNA 技术在疫苗领域的高度可行性。BioNTech 研发的mRNA新冠疫苗BNT162b2以及Moderna研发的mRNA－1273在真实世界中表现出了良好的安全性和较高的有效性，三期临床试验数据显示其有效性分别为95％、94％。《柳叶刀－感染病学》（The Lancet Infectious Diseases）2022年3月发表的美国接种mRNA新冠疫苗后不良事件的回顾研究证实mRNA疫苗大多数副作用为轻度，并在一天后显著减少，mRNA疫苗的安全性得到验证。

2． mRNA应用前景广阔，肿瘤疫苗热度全开

＞＞＞＞

2．1肿瘤与传染病领域研究火热

mRNA技术的应用领域主要分为：免疫疗法、蛋白质替代疗法、基因编辑以及再生医学疗法，其中免疫疗法中的肿瘤免疫和预防性疫苗是目前的研究热点，也是技术最为成熟的领域。据 Rosa 等人在 Vaccine期刊发表的文章显示，截至2021年初利用 mRNA 技术来解决不同疾病的临床试验已经超过 140项。其中肿瘤与传染病领域占 mRNA 临床试验的绝大多数。

图3：mRNA技术临床试验

图片来源：mRNA vaccines manufacturing： Challenges and bottlenecks

＞＞＞＞

2．2肿瘤治疗性疫苗市场规模迅速攀升

2021年波士顿咨询公司在nature reviews． Drug discovery上发表“Evolution of the market for mRNA technology”文章，预计到2035年，mRNA市场规模会攀升到230亿美元，新冠疫苗的比例下降到22％，治疗性疫苗比例会达到32％，其他感染性疾病mRNA疫苗比例占到30％，治疗性mRNA药物比例约为16％。分析显示，2035年mRNA疫苗市场中肿瘤治疗性疫苗预计将占mRNA产品销售额的30％，治疗性药物的贡献接近20％。

图4：mRNA 技术市场演变预测

图片来源：Evolution of the market for mRNA technology

3． mRNA企业火速出圈

＞＞＞＞

3．1国际：三足鼎立

目前，全球范围内mRNA 疫苗的三巨头分别为 BioNTech、Moderna以及 CureVac。从临床在研管线来看，三巨头各有千秋，BioNTech深耕肿瘤领域，Moderna在传染病领域布局最多。

BioNTech

BioNTech成立于2008年，总部位于德国慕尼黑。拥有四大技术平台：mRNA 疗法平台、细胞和基因治疗平台、蛋白质疗法平台和小分子治疗平台，涵盖肿瘤、传染病和罕见疾病等领域。在研管线重点布局肿瘤领域，适应症包括头颈鳞癌、黑色素瘤、前列腺癌等。除此之外，BioNTech也在传染病领域进行布局，与辉瑞合作生产的新冠疫苗已于2020年成功获批上市，是全球第一款mRNA 疫苗。BioNTech一直以来与赛诺菲、基因泰克、辉瑞等公司保持合作，共同开发传染病及肿瘤 mRNA 疫苗。2022年，BioNTech与再生元拓展了战略合作，共同探索mRNA肿瘤疫苗与PD－1抑制剂联用治疗晚期NSCLC患者的疗效，早前的合作主要聚焦于黑色素瘤及前列腺癌的联合治疗。

Moderna

Moderna 成立于 2010 年，致力于开发以 mRNA 技术为基础的创新疗法。Moderna拥有比较完整的 mRNA 研发生产平台，包括 mRNA 的改造、LNP 递送系统和生产平台。目前，Moderna的研发管线中有超过30款在研项目，涉及传染病、肿瘤学、心血管疾病、罕见病和自身免疫性疾病等治疗领域，其中Moderna开发的新冠疫苗mRNA－1273获得FDA的批准用于18岁以上的人群的预防，EMA等的区域以及其他年龄层的紧急使用授权。2022年2月24日，Moderna推出一款二价mRNA新冠疫苗mRNA－1273．214，并且计划开展临床试验。Moderna与包括默沙东、阿斯利康、Vertex 在内的众多大型制药企业达成战略合作，以推进mRNA 技术在各疾病领域的研究布局。

CureVac

2000 年，CureVac 成立于德国，是 mRNA 药物技术领先的生物技术公司。CureVac专注于癌症疗法、抗体疗法、罕见病治疗和预防疫苗的开发。公司拥有4种RNA技术平台：RNActive、RNArt、 RNAntibody和RNAdjuvant。相比 Moderna 和 BioNTech 的在研管线，CureVac 的在研管线并不算丰富，但具备一定差异化。其研发管线已覆盖肿瘤、传染性疾病等领域，正在开发眼科、呼吸道疾病以及罕见病的蛋白替代疗法等领域。目前，CureVac已有16个候选药物，其中10个已进入临床阶段。CureVac 已与勃林格殷格翰、礼来、CRISPR Therapeutics、CEPI、GSK等建立合作伙伴关系。

＞＞＞＞

3．2国内：潜力无穷

和海外相比，国内 mRNA 技术虽起步较晚，但市场潜力巨大。在预防性疫苗方向，艾博生物与斯微生物进展较快。在肿瘤疫苗方向，国内的生物科技企业也在积极探索，依托AI技术开展RNA药物研究的新合生物已经完成早期布局，走在了行业前列。

艾博生物

艾博生物成立于2019年1月，致力于开发创新mRNA药物。目前，艾博生物已在肿瘤免疫、传染病防治、因蛋白表达或功能缺失引起的疾病、通用型及个性化肿瘤疫苗等领域建立产品管线。2020年6月，艾博生物联合军事科学院军事医学研究院、沃森生物共同研制的新型冠状病毒mRNA疫苗，正式通过国家药品监督管理局临床试验批准。2021年7月，该疫苗在国内进入Ⅲ期临床试验阶段。2022年1月，艾博生物通过Lancet Microbe发布了这款新冠mRNA疫苗ARCoVaX（ARCoV）的I期临床试验数据。结果显示，ARCoV在5种不同剂量下安全性和耐受性均良好，且能够诱导强烈的体液和细胞免疫反应。不过从数据来看，ARCoV的反应性（也就是发烧这些常见不良反应）比较大。

斯微生物

斯微生物成立于2016年，是国内较早开展mRNA药物研发生产的企业。目前正在打造其mRNA药物平台和产品管线，包括mRNA个体化癌症疫苗、mRNA传染病疫苗、蛋白缺陷类疾病mRNA药物和遗传病mRNA药物等。2021年3月，斯微生物联合中国疾病控制中心、同济大学附属东方医院合作研发的针对预防新型冠状病毒肺炎的mRNA疫苗Ⅰ期临床试验在树兰（杭州）医院正式启动，该项Ⅰ期临床试验已结束。目前斯微生物针对突变株的二代新冠疫苗也在申请进入临床试验阶段，其临床前研究表明，这款二代mRNA新冠疫苗对变异毒株有较强的防御能力。

新合生物

新合生物成立于2017年，是一家以AI赋能RNA全技术平台开发为特色的创新药研发企业。公司汇聚全球视野的顶级科研团队，拥有AI生信、肿瘤免疫、新型疫苗研发、药物递送、核酸载体等不同领域专家，旨在结合人工智能算法＋真实世界数据验证推进RNA药物研究。公开数据显示，新合生物于2021年12月完成5亿元A＋轮融资，远超国内RNA企业同期融资额度，正在快速乘“市”而上。

目前新合生物在研管线近20个，涵盖肿瘤新抗原疫苗、肿瘤微环境免疫调节剂、病毒疫苗等多个方向。其重点布局的肿瘤疫苗，已针对高发癌种建立新抗原库，对应开发的公共新抗原疫苗可显著降低治疗成本并缩短制备时间。并于北京大学肿瘤医院、中国人民解放军总医院、郑州大学第一附属医院等多家权威医院开展针对中晚期肿瘤患者的个性化新抗原临床试验，同时与信达生物合作探索联合用药在实体瘤治疗方面的临床效果。另据官方消息，新合生物还与MDimune、Integrated NanoTherapeutics、PhoreMost等国际知名药企达成战略合作，共同开展RNA肿瘤药物研究。

作者：动脉网