过往只是序幕，小分子药的春天会由PROTAC揭开吗？

首篇论文发布20年后，PROTAC分子领域正在迎来黄金时代，且俨然是小分子药物领域的“吸金兽”。

最新的一次交易，是辉瑞在去年斥资24亿美金引进全球第一家portac厂商Arvinas的一款药物。两家早在2018年就展开合作。而在辉瑞之前，Arvinas亦是默沙东、罗氏和拜耳争夺的“香饽饽”。

PROTAC技术从概念提出到产业飞速发展，不过短短20年。而Arvinas的成立和发展，左右着这个产业的繁荣与否，已然成为了风向标。直到2019年，Arvinas第一款也是全球第一款的PROTAC药物进入临床开发阶段，彻底点燃了行业热情。

当一年后积极的临床数据，回应了PROTAC作为新技术的研发风险，行业信心由此提振。此时，国际、国内的临床开发热情再踏上新的高峰，资本也蜂拥而来。

2020年，纳斯达克一口气迎来了3家PROTAC药物公司。而在一级市场上，有数据统计，2018年至2021年这个领域的融资额就超过40亿美金，合作投入更是超过125亿美金。2021年新增的投资超过了前三年总和的60％，发展势头相当迅猛。

只是眼下，全球尚无相关PROTAC产品获批。这项发展仅20年的技术，又有何魔力，让资本市场早早就为之疯狂？

源起诺奖，第一家公司诞生

PROTAC的出现，最早可以追溯至上世纪七八十年代。

彼时，三位科学家通过对蛋白质降解进行长时间研究，发现了泛素调节的蛋白质降解。通俗来讲，就是细胞通过给废弃蛋白质“贴标签”，从而清理掉它们。而基于这个发现，有学者便开始琢磨，是否可以利用这一机制人为降解一些蛋白？

2001年，Raymond． Deshaies和Craig． Crews等人最早提出了PROTAC这个概念。PROTAC，即PROteolysis TArgeting Chimera的缩写，译为蛋白降解靶向嵌合体。PROTAC是一种双功能小分子，依靠一段链条将结合靶蛋白的配体和结合E3泛素连接酶的配体连接。

而它的机制核心，便是利用细胞自身蛋白质降解的方法，标记选定目标蛋白质并触发降解机制——泛素蛋白酶体系统。具体而言，当PROTAC药物进入身体，靶蛋白配体会开始靶向和捕获目标蛋白（靶蛋白），然后E3泛素连接酶配体便开始招募E3泛素连接酶到目标蛋白附近，为其贴上“废弃物”（泛素）标签。在细胞中，被打上这一标签的蛋白，最终命运就是被送入蛋白酶体进行降解，达到治疗疾病的目的。

图源：海创药业招股书

从机制来看，作为小分子药物，PROTAC与传统小分子药物在发挥作用时并不相同。前者依赖药物要与靶蛋白紧密结合，即占位驱动，而后者取决于E3连接酶和靶蛋白的相互靠近，即事件驱动。

由于现有的小分子药物、抗体药物只能对15％的蛋白靶点起作用，另有85％让科学家“束手无策”——原因在于这些蛋白靶点表面过于光滑平坦，缺乏小分子结合的口袋，加之蛋白存在于细胞内，大分子药物难以进入，而PROTAC这一特殊机制，就有望打破“难以成药”靶点的僵局。

另一方面，PROTAC的作用并非“一次性”，在引发靶蛋白降解后，它自身也会解离并进入下一个催化循环。这意味着其药物作用效率高。而由于“拆楼容易盖楼难”——蛋白合成转录、翻译和翻译后修饰等多个步骤，速度较慢，因此PROTAC有望延长药物作用时间。此外，PROTAC的组织渗透性还更强，可实现口服用药，这也是其相较于单抗不可多得的优势。

当PROTAC药物的前景逐渐明朗，一些科学家开始寻求将其进行产业转化。

2013年，最早提出PROTAC概念的Crews，成立了全球第一家专注于PROTAC药物研发的企业——Arvinas。而在一年后，诺贝尔化学奖也颁给了当初发现给废弃蛋白质“贴标签”这一机制的三位科学家。

2015年，基于VHL、CRBN（E3连接酶），具有纳摩尔级别降解活性的PROTAC被发现，引发了该领域的热潮，一众公司相继成立。

日后在纳斯达克上市的C4 Therapeutics、Kymera Therapeutics皆诞生在这一时间。2009年成立的Nurix，也在2014年选择入局PROTAC药物开发。而鼻祖Arvinas则迎来了与默沙东的合作。

面对热闹的产业界，与Crews一起提出概念的Deshaies，甚至在那一年发表了一个观点——PROTACs有潜力成为一种主要的新型药物，且可能会超越有史以来最热门的蛋白激酶抑制剂和单克隆抗体两个药物开发领域。

打破“类药5原则”，壁垒何在？

只是，武功再高也有命门。

从总体来看，由于PROTAC由3部分组成，不可避免的第一个问题，就是相对分子量过大。行业里，PROTAC药物的普遍分子量大都在700以上，这打破了“类药5原则”中小分子药物分子量小于500的条件。而相对分子量大，意味着口服吸收和透膜性都比较差。

相对分子量过大，影响的是成药性。紧接着的是脱靶毒性问题。由于分子过大，一方面靶蛋白降解时可能会影响到正常细胞或组织器官，也可能会误伤其他脱靶蛋白，从而带来毒性。但这两者涉及的药代动力学和药效动力学，在PROTAC这里都没有很好的方法去评估，以致于对毒性尚无法透彻了解。而这仍需要依赖临床不断监测和验证。

从细节来看，PROTAC的链条设计与选择，以及E3连接酶配体同样关键。前者也是眼下PROTAC药物开发的难点之一，其长度和化学成分会影响 PROTAC 的结构刚性、疏水性和溶解性等；后者则是开发的现有品种不多，仍有局限。

自2001年概念提出时，PROTAC成药之路一直不太顺利，就有E3连接酶配体的原因。起初，Crews曾试用多肽做配体，但囿于穿透细胞活性和半衰期很差，Crews在2008年不得以放弃多肽转向小分子。只是，新的挑战又出现了。

目前，E3泛素连接酶总共有600多个，但只有不到10个被开发用于靶向蛋白质降解。其中，2015年的新发现，即靶向CBRN E3连接酶是多数企业的选择，Arvinas、C4 都采用该E3泛素连接酶。另外常用的还有VHL、IAPs和MDM2。

因为被开发的数量不多，加之不同细胞和组织之间，E3连接酶表达水平不同，因此，寻找更多在组织里分布广泛的E3连接酶，便成了各家企业的竞争方向。

随着PROTAC的研究不断取得突破，一些公司陆续将其产品推进了临床阶段。2019年，Arvinas的第一款PROTAC药物ARV－110进入临床Ⅰ期，成为全球首个。而其另一款产品ARV－471也于同年晚些时候进入临床阶段。

2020年，Arvinas产品临床数据的公布，很好的回应了业内关于PROTAC药物研发的风险担忧，包括在人体内是否安全、能否准确作用于靶点、是否保留了小分子药物的动力学特性，以及关键的是否具有治疗效果。至此，业内悬着的心，终于可以安全落地。

良好的数据表现，不仅让资本为之疯狂，也一下子提振了行业信心。临床数据公布后的两个交易日里，Arvinas股价飙升了122％。与此同时，全球PROTAC药物临床开发热情高涨。眼下，全球共有16个PROTAC药物处于临床阶段，其中13个处于I期临床，PROTAC药物已经来到同台竞技，百花齐放的阶段。

Arvinas股价。图源：Seeking Alpha

IPO火热，产业提速吸金

借着产业浪潮汹涌，2015年左右成立或入局的C4、Kymera和Nurix，也紧随Arvinas被推到了纳斯达克门前。

2020年，这三家企业接连在纳斯达克上市。彼时，它们的产品皆处于开发早期，但这并不影响人们对它们的支持。2021年，这三家股价已经涨幅巨大——Kymera上涨210％，C4上涨74．37％，Nurix上涨73．05％，而年中上市的Monte Rosa也上涨了7．47％。

有声音指出，资本的狂热，并非出于对PROTAC技术的盲目追捧，更大的原因还是在于各家优异的技术平台和理性的管线布局。例如，Kymera专注于其他技术疗效较差的靶点和不可成药靶点，通过其集成的药物发现平台Pegasus助力E3连接酶的探索；而C4搭建了核心技术平台TORPEDO，通过一种全新定量方法来发现可以靶向致病蛋白的降解分子，并专注于以E3泛素连接酶CRBN为核心展开研究；Nurix则拥有一套容量超过十亿的DNA编码化合物库DELigase，并在基础上已覆盖超过30种E3连接酶。

当这些biotech在资本市场“风光”了一把，大药厂自然也不会错过。2019年开始，随着第一款产品进入临床阶段，大药厂早已纷至沓来。在这些上市的biotech背后，都站满了耳熟能详的制药巨头，包括从2015年就入局的默沙东，到后来的拜耳、罗氏、吉利德、赛诺菲、渤健到辉瑞和谷歌投资的Calio。

其中，拜耳还在2021年以20亿美金收购Vividion，截胡了其IPO进程。后者在蛋白降解领域，有着独特的技术。同一年，辉瑞再斥资24亿美金引进Arvinas的产品并参与股权投资，BMS则在今年以50亿美金再度布局蛋白降解剂赛道。

有制药巨头通过合作或者收购入场，也有一些决定自己钻研。好比诺华和安进，这两家公司领导PROTAC药物开发的负责人，皆是这个领域的大拿。前者是C4的创始人之一，后者则是Deshaies，上文提到的PROTAC的发明人之一。

另一边，当上市公司不仅股价表现优异，还不断获得大药厂巨资合作，一级市场也受到了极大鼓舞。有数据统计，2021年新增的投资超过了前三年总和的60％。而2018年至2021年，该领域的融资金额已达到40亿美金。

反观中国，虽然PROTAC赛道刚刚起步，但在这波浪潮里，已经有公司站到了国际前沿。眼下，国内共有5家上市公司布局PROTAC，为百济神州、恒瑞医药、海思科、正大天晴和海创药业。其中，海创药业刚于4月份登陆科创板。

而从临床进度来看，尚未上市的康朴生物、珃诺生物，其管线走在最前列，已经推进至临床1／2期，与Arvinas 处于同一阶段。此外，还有6家公司的管线推进到临床1期，分别是百济神州、海创药业、海思科、正大天晴和冰洲石生物等。

而恒瑞医药则于2019年和宏创医疗收购了Princeps Therapeutics 31％的股权，标的公司主要是开发E3连接酶抑制剂。目前，恒瑞医药已建立自己的PROTAC平台，并有管线申报临床。同样，睿跃生物研发的PROTAC新药申报临床在本月也获得了CDE受理。

眼下，伴随着大药厂和大量风投将资金汹涌投入到PROTAC产业中，新一代创新药物已经站上风口。2022年年初，PROTAC的重要奠基人Crews和合作伙伴在Nature Reviews Drug Discovery发表深度综述，立足当下展望了PROTAC靶向蛋白降解技术未来20年的发展方向。

在他们看来，过去只是序幕，现在靶向蛋白降解领域已经“整装待发”，挑战此前被认为“不可成药”的靶点。此前，虽然PROTAC技术已可用于约50种蛋白质的靶向降解，但临床上的PROTAC分子大都集中于靶向BET、AR、BTK等成熟靶点。眼下，这一状况正在逐步改善，探索更多病理机制明确的蛋白成为了新方向。

而除肿瘤外，PROTAC同样还有治疗其他疾病的潜力有待探索，如炎症、抗病毒、免疫类、神经病学和神经退行性变疾病等。如今，走在前头的Arvanis，已经基于其PROTAC平台开发出具有治疗中枢神经系统疾病潜力的化合物。

事实上，第一批已经进入临床阶段的PROTAC管线，大都选择了癌症，只有Nurix和 Kymera，各有一产品用于治疗多种免疫炎症。类似的情况也出现在了中国市场。

不过，PROTAC技术发展仅20年，眼下全球也尚无PROTAC药物上市，资本和市场或许都应该要有更多的耐心。毕竟，这项技术想要落地，注定还有很长的路要走。

本文来源于亿欧网，原创文章，作者：林怡龄。作者：林怡龄