前言

3月30日，罗氏公布了其评估研究性抗Tigit免疫疗法tiragolumab加PD－L1单抗泰圣奇／Tecentriq（阿替利珠单抗）和化疗（卡铂和依托泊苷）作为广泛期小细胞肺癌（ES－SCLC）患者初始疗法（一线）的Ⅲ期Skyscraper－02研究结果：没有达到其无进展生存期的共同主要终点。在该药中期分析中也未达到总体生存期的共同主要终点，并且在计划的最终分析中也不太可能达到统计学意义。

是否可以击败新建立的护理标准（Tecentriq加化疗）？

罗氏tiragolumab的失利显示：将Tigit抑制剂添加到PD－（L）1阻断剂在SCLC中是行不通的，现在其他竞争者需要冒同样的风险吗？不过，罗氏的tiragolumab在一线小细胞肺癌中的失败并不是Tigit抑制剂的世界末日，而且Skyscraper－02研究也不是罗氏最重要的研究项目，但至少向默沙东同类项目vibostolimab提出了一个关键问题：是否应该汲取竞争对手的经验教训，终止同一适应症环境中的研究呢？

根据Clinicaltrials．gov上的信息，巧合的是，默沙东的Keyvibe－008试验于3月31日开始（vibostolimab ＋ Keytruda ＋ 化疗，vs Tecentriq ＋ 化疗）。这项研究设计类似于Skyscraper－02，罗氏失败了，不过默沙东的成功几率甚至低于罗氏。这两项试验旨在表明Tigit抑制剂和PD－（L）1阻断剂联合化疗可以击败Tecentriq联合化疗。在Skyscraper－02中，其抗Tigit竞争者tiragolumab未能在无进展生存期或总体生存期方面对Tecentriq／化疗标准增加任何益处。Keyvibe－008寻求在一线SCLC中测试Keytruda加默沙东的抗Tigit单抗vibostolimab和化疗，对照组也为Tecentriq加化疗。然而，至关重要的是，3期Keynote－604研究中，Keytruda加化疗组合结果已经显示：未能在一线SCLC中击败化疗。而Tecentriq加化疗在Impower－133注册试验中确实达到了这一目标。

坦率地说：默沙东试图证明其Tigit抑制剂能够取得成功。然而，一种情况是罗氏同样的研究已经失败，另一种情况是，Keytruda加化疗组合此前同样遭遇了失败，而vibostolimab添加到Keytruda能否成功呢？又是否可以击败新建立的护理标准（Tecentriq加化疗）？

当然，需要警惕的是：首先，并非每个Tigit抑制剂都具有相同的作用方式。Keynote－604并没有失败太多——无进展生存期显示了统计学优势；所有受试者都错过了总体生存期。最后，Skyscraper－02和Keyvibe－008并不完全相同，患者资料和给药方案存在细微差别。

而且近日默沙东明确表示会继续进行Keyvibe－008研究，并确认已经启动了试验。罗氏的失败似乎对默沙东的影响不大。

60亿美元豪赌盛宴

大型制药公司在TIGIT领域已签署超过60亿美元的交易金额，可能不得不考虑是否继续寻求TIGIT疗法。迄今为止，TIGIT领域最大交易是葛兰素史克，该公司于2021年6月向iTeos Therapeutics支付6．25亿美元的预付款，以获得Ⅰ期抗TIGIT单克隆抗体EOS－448的权利。6．25亿美元的预付款确保葛兰素史克有权在美国共同商业化和平均分配EOS－448的利润。在其他地区，葛兰素史克拥有独家许可权力，并将支付iTeos分级特许权使用费。此外，葛兰素史克还将承担高达14．5亿美元的里程碑付款。

iTeos在TIGIT竞争中远远落后于领先者，但葛兰素史克却花大手笔将其视为自身研发管线广度潜在差异化的契机。然而，葛兰素史克并不是唯一在TIGIT免疫疗法上进行赌注的主要制药公司。吉利德2020年5月向 Arcus Biosciences支付了1．75亿美元的预付款，做微交易的一部分是为了获得Ⅱ期抗TIGIT抗体候选药物AB154的选择权。而百时美施贵宝2021年5月向Agenus支付了2亿美元预付款获得临床前开发阶段双特异性抗TIGIT抗体AGEN1777。诺华于2021年12月向百济神州提供了3亿美元预付款获得后者在研TIGIT抑制剂ociperlimab。如果包括后期里程碑付款等费用，大型制药公司在TIGIT领域的交易金额总计超过了60亿美元。

翻盘点在何？

今年，罗氏还将公布Tecentriq＋Tiragolumab组合在治疗食管癌等其他适应症上的临床数据，默沙东的Vibostolimab、GSK／ iTeos 的 EOS－448，以及诺华／百济神州的Ociperlimab的临床数据亦备受关注。从业内观察来看，众多药企想要在TIGIT上突破的难度越来越高，但仍有很多可能性。

单就罗氏的Tecentriq＋Tiragolumab组合来说，现阶段的失利还不能完全判定其在肺癌上无效。在后续的临床研究中，罗氏还将继续更新患者的OS数据。而正如我们前文所言，最终的胜负手在尚未完成的OS上。 在PD－（L）1历史上，PFS失利但OS有效的情况已有先例。默沙东的Keytruda在治疗PD－L1阳性复发或转移性头颈部鳞状细胞癌患者中，只看到了OS的改善，但在PFS和ORR上却没有类似改善。而这样的临床研究结果已经足以支撑K药获批HNSCC适应症。 在OS是金标准的当下，若罗氏的OS数据具有统计学意义，TIGIT的未来依旧可期。

即便Tiragolumab真的最终未能取得成功，它毕竟也只是数十家切入TIGIT药物研发中的一家，还有更多与Tiragolumab类似或有差异化的产品可能在未来迈向成功。 从药物设计机制上讲，TIGIT单抗的差异化表现在Fc功能上。以Tiragolumab为代表的部分抗体选择了保留TIGIT单抗的Fc功能；而以吉利德／ Arcus Biosciences的Domvanalimab为代表的另一派则另辟蹊径，去除抗体Fc端功能，阻断免疫抑制，提高免疫活性；另外，还有些其他的抗体产品选择了强化抗体的Fc功能。抗体Fc功能的存在或缺失，是否会对抗TIGIT抗体的临床疗效产生影响，仍有待观察，也为TIGIT的未来发展留下了更多的机会。Tiragolumab只是TIGIT发展中的先行者，TIGIT未来的路还有很长。但是我们仍然应该看到，在医药领域，一款创新药的研发是如此的艰难。在这个“失败才是主旋律”的行业里，吸取教训继续前行，如何从临床上让患者受益才是更关键的主题。