EGFR为表皮生长因子受体家族成员之一，在细胞生长、发育和分化过程中发挥重要作用。EGFR在多种实体瘤中高表达，靶向EGFR的药物在过去三十年里诞生出多个明星药物。

EGFR通路和靶向药物

2001年伊马替尼的获批，更是开启了小分子酪氨酸激酶抑制剂的全新时代。

激酶抑制剂发展历程

由于小分子治疗常会引发突变，导致治疗抵抗，迭代开发即不断开发新一代针对抵抗突变的EGFR抑制剂。

EGFR耐药突变和药物迭代研发

抗体药物中，西妥昔单抗在2004年获批，对结直肠癌、肺癌、鼻咽癌等有效。不过，西妥昔单抗往往也需要与化疗联用以增强疗效。作为重要的激酶靶点，针对EGFR的研发始终在路上。新型抗体药物形式，尤其是双抗与ADC成为新一代EGFR靶向药物研发的重要工具。如前所述，旁路MET、AXL、FGFR突变也可以导致EGFR靶向治疗的抵抗。因此，一些针对多条途径的双抗药物EGFR／HER3、EGFR／cMET双抗陆续走到前台。2021年5月21日，FDA批准强生EGFR／cMET双抗Amivantamab上市，用于治疗EGFR外显子20插入突变的非小细胞肺癌，商品名为Rybrevant。

强生EGFR／cMET双抗作用机制

此外，ADC的独特作用机制，通过内吞后释放毒素直接杀伤癌细胞，理论上对很多耐药突变同样有效。

ADC作用机制

事实上，针对EGFR开发ADC药物由来已久，艾伯维在该靶点即耕耘很久，先后开发了ABBV－221、ABT－414（ADC技术与Seagen合作）等多款EGFR ADC药物。ABBV－221、ABT－414在临床前和早期临床中均表现出强大的抗肿瘤活性，显著优于西妥昔单抗。ABT－414采用Seagen的ADC技术，经vc可裂解linker偶联到MMAF毒素，抗体部分靶向EGFR CR1的一个隐藏表位，该表位在异常增殖的肿瘤细胞中暴露，因此该ADC主要聚集在肿瘤组织中。

ABT－414动物实验数据

可惜的是，艾伯维两项ADC先后失败，ABT－414（通用名Depatuxizumab Mafodotin）重点探索GBM，结果在GBM三期临床中未达到主要终点，以失败告终。

国内方面，乐普生物（MRG003）、昭华生物、恒瑞医药（SHR－A1307）、荣昌生物（RC68）等多家生物技术公司布局EGFR ADC，目前仅乐普生物MRG003进入临床研究阶段。乐普生物的EGFR ADC采取创新的设计，高亲和力／快速内吞的创新EGFR抗体部分和成熟且多个临床验证的vcMMAE ADC平台，有合理的DAR设计。该ADC采用vc可裂解linker和MMAE毒素。

MRG003分子结构

乐普生物MRG003重点开发HNSCC、NPC和NSCLC适应症，临床试验的纳入标准为局部晚期或转移性，经标准治疗失败或无法获得标准治疗的患者。1b期临床试验中，HNSCC的总缓解率ORR达到40．0％，疾病控制率DCR达到80．0％。NPC适应症的总缓解率ORR达到44．0％，疾病控制率DCR达到78．0％。相比之下，Keytruda二线治疗头颈癌的总缓解率ORR也只有18％，MRG003的初步临床数据极具潜力。

总结

EGFR靶点老而弥新，双抗、ADC乃至CAR－T（本文未涉及）等不断创造新的突破。靶点本身的成熟意味着机制认识愈加清晰，包括耐药机制等。药物形式的多样化则反映了技术的飞速发展。这既是成熟靶点的新机会，也是患者的新希望。

参考文献

· Mechanisms of resistance to EGFR targeted drugs： lung cancer（2016）；

· Characterization of ABBV－221， a Tumor－Selective EGFR－Targeting Antibody Drug Conjugate（2018）；

· Discovery of A Novel EGFR－Targeting Antibody–Drug Conjugate， SHR－A1307， for the Treatment of Solid Tumors Resistant or Refractory to Anti－EGFR Therapies（2019）；

· ABT－414， an Antibody–Drug Conjugate Targeting a Tumor－Selective EGFR Epitope（2016）；

· Development of a Novel EGFR－Targeting Antibody－Drug Conjugate for Pancreatic Cancer Therapy（2019）；

· Tumor－targeting anti－EGFR x anti－PD1 bispecific antibody inhibits EGFR－overexpressing tumor growth by combining EGFR blockade and immune activation with direct tumor cell killing（2021）．

作者：动脉网