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心脏手术中重组因子VIIa的使用

笔记：关勇 排版：叮当丸子麻

病例 形式：回顾病例分析

患者，女，73岁，拟行主动脉瓣和二尖瓣置换术。近6个月，患者诉活动后呼吸困难加重且偶尔胸痛。术前超声心动图提示主动脉瓣严重狭窄、中到重度二尖瓣反流。10年前患者行冠状动脉旁路移植术，术程顺利。近期冠状动脉造影显示搭桥的血管通畅，未见新的冠状动脉狭窄。术后患者顺利脱离体外循环（cardiopulmonary bypass，CPB），尽管使用鱼精蛋白后患者的ACT已经达到基础水平，但仍有明显出血。未见明显的外科出血因素。尽管患者的血流动力学稳定，输入4个单位新鲜冷冻血浆后胸管仍有持续的血液引流。麻醉医师考虑输注重组因子VIIa （rFVIIa）。

讨论

对医务人员来说，对体外循环心脏手术患者的多因素凝血障碍的管理存在挑战性，特别是经历再次手术或长时间CPB后所致的多因素凝血障碍。诱发因素包括术前抗血小板治疗、残余肝素效应、低温、相对或绝对的血小板计数和功能的降低、纤溶激活和凝血因子数量及功能降低。

CPB后出血首要措施是什么？

CPB后过多的出血的处理：首先要分析原因，包括外科因素，并立即对患者采取保温措施，根据体温及ACT值决定是否需要追加鱼精蛋白。并进行血小板计数和相关凝血功能检查。血栓弹力图可对患者凝血状态提供一个相对快又可靠，但非特异性的评价（包括凝血因子缺陷、血小板功能异常和纤溶激活）。

rFVIIa作用机制

1988年，rFVIIa应用于一名拟行滑膜切除术的甲型血友病患者。血友病患者经常接受异体血液成分，因此体内具有对凝血因子VII和IX的抑制性抗体，限制了凝血因子VII和IX在治疗急性出血时的效果。FVIIa与损伤后释放的组织因子相结合激活因子IX和X，促使纤维蛋白的形成。当rFVIIa输注剂量超出生理浓度后，rFVIIa直接增加血栓生成，继发生成物阻止血纤维蛋白溶酶对其的降解。

使用 rFVIa 的适应证是什么？

现行的输注的适应证包括治疗甲型血友病的出血、先天性VII因子缺乏以及血小板无力症。在外伤后非外科出血、肝叶切除和肝移植、前列腺切除术、腹腔内出血、颅内出血和心脏手术中已非常规性应用rFVIIa。

rFVIIa可用于心脏手术患者吗？

在心脏手术患者中广泛输注rFVIIa基于早期的病案报道：在复杂的冠状动脉旁路移植术、心室辅助设施的放置以及再次开胸手术后使用rFVIIa能明显减少CPB后出血。病例报道：在既往有肝素诱导的血小板减少症病史的患者，CPB后使用rFVIIa拮抗来匹卢定（抗血栓药）的抗凝作用。另一病例报告：rFVIIa替代鱼精蛋白（该患者对鱼精蛋白过敏）在CPB后起中和作用。多个回顾性研究表明rFVIIa在治疗CPB后难治性出血效果明显，可减少失血，使凝血因子正常化，减少血液制品需要量。病案显示rFVIIa可迅速减少术后出血，但对术后24小时的输血量没有影响。

当前有关心脏手术后使用rFVIIa的前瞻性、随机对照实验因为样本量少而受到限制。一项研究显示：10例体外循环下行复杂的心脏手术患者，使用rFVIIa后对异体血制品的需求显著减少，且失血量有减少趋势。另一项研究显示：对儿童心脏手术，输注rFVIIa不能减少出血量和对血制品的需求。因此，大样本量、随机空白对照试验评价使用rFVIIa对减少心脏手术患者术后出血或输血量的有效性是必须的。

目前还没有确定使用rFVIIa既能减少患者出血量又不增加不良反应的理想剂量。文献推荐剂量范围是25～195ug／kg（常用90ug／kg）。使用40ug／kg的rFVIIa能显著稳定心脏手术后不易控制的出血。对于在心脏手术中应用rFVIIa的剂量的研究试验是必须的。

血栓事件的风险

使用rFVIIa的主要顾虑是血栓形成。低浓度时，rFVIIa可在组织因子暴露部位激活血栓形成。较高浓度时，生成的血栓能从血管损伤的部位扩散，启动血管内血栓形成。通常情况下，抗凝蛋白例如抗凝血酶III可灭活过多的血栓形成。然而，在CPB下手术后或急性疾病后，抗凝血酶III的浓度下降，使机体具有血管内血栓形成的倾向。

多个回顾性研究和前瞻性、随机盲法安慰剂对照研究显示：rFVIIa在治疗心脏手术后的出血过多中具有显著效果且不增加血栓事件。两例合并血友病的患者在肺移植后，可能因为使用rFVIIa出现了血栓事件。因此，在围手术期使用rFVIIa的安全性还有待进一步研究。

关键信息

1． 心脏手术后非外科性的出血是多因素的。

2． 输注超生理浓度范围的rFVIIa后，直接增加血栓的形成。

3． 目前已确定的rFVIIa适应证包括：治疗血友病（伴随FVIII抑制）、先天性FVII缺乏和血小板无力症的出血。

4．有关rFVIIa治疗围手术期出血的安全性还有待进一步研究。

问题

1． FVII在凝血方面的生理作用是什么？

答案：FVIIa （FVII的活化形式）与由损伤细胞释放的组织因子相结合，激活IX和X因子，启动纤维蛋白的形成。

2． 当前使用rFVIIa的适应证是什么？

答案：rFVIIa可用于治疗血友病（伴随FVIII抑制）、先天性FVII缺乏和血小板无力症的出血。

3． rFVIIa在治疗心脏手术后出血的剂量是多少？

答案：文献推荐剂量范围是25～195ug／kg，常用的是90ug／kg。