文/陈根

根据世界卫生组织2019年的数据,全球有超过3.5亿人罹患抑郁症,近十年来患者增速约18%。同年,一项发表于《柳叶刀·精神病学》的调查研究推测,中国的抑郁症患者超过9500万人,抑郁症终生患病率达到6.9%。因抑郁者而起的死亡也成为青年组人群的第二大死因。

而药物干预治疗,则是抑郁症非常重要的治疗手段,但目前,治疗上仍依靠以传统抗抑郁药物为基础的综合治疗方法。经典抗抑郁药虽然能在初期有效改善大部分症状,但副作用和症状复发问题一直给患者带来巨大的困扰。

一个覆盖英国150家全科诊所的临床研究表明,当抑郁症患者有至少2次症状发作史或已服用抗抑郁药2年,在自我感觉良好的情况下停药后,有56%的人会在1年内症状复发,而继续维持药物治疗的患者在同等时间内复发率也高达39%——抑郁者患者们,需要更安全、更有效的药物。

2016年5月17日,来自英国伦敦帝国理工学院脑科学系的罗宾·哈里斯教授及其团队在《柳叶刀·精神病学》上报道了一项用裸头草碱(致幻剂)治疗耐药性抑郁症的临床研究结果,结果发现,除了一些患者在服药初期产生暂时的轻度焦虑外,所有患者对药物的耐受性较好。

两次连续用药后,60%的患者在一周后症状完全消失,让患者的抑郁症评分下降显著,且效果持续了3个月以上。致幻剂由此进入药物研发人们的视线。

然而,直接使用致幻剂治疗抑郁症的策略也存在明显的缺陷。一方面,致幻类物质会导致病人产生幻觉,存在风险;另一方面,因为需要住院治疗和医生全程介入,其使用成本较高。因此,如何在激活作用靶点的前提下,将抗抑郁作用与致幻作用分离,成为致幻剂应用于抑郁症治疗的难点。

而现在,在一项发表于《科学》杂志的研究中,程建军课题组与中国科学院分子细胞科学卓越创新中心(生物化学与细胞生物学研究所)汪胜课题组合作,基于致幻剂与受体作用的分子机制,设计出一类无致幻作用的新型抗抑郁分子。这项研究为速效、长效抗抑郁药物的研发提供了一条全新思路。

目前,已知的致幻剂都是通过激活血清素2A受体(5-HT2aR)产生致幻作用的,但对于这个受体的作用机制,已有研究的认识还比较有限。因此,5-HT2aR与致幻剂结合的分子模式,就成为这项研究的出发点。

具体来看,此次研究人员通过对已上市的抗精神病药卢美哌隆的结构改造,设计出一款5-HT2aR的受体激动剂;随后在其基础上,进一步设计出一系列新型5-HT2aR受体激动剂。在小鼠实验中,化合物IHCH-7086通过对5-HT2aR受体的偏向性激活,表现出与致幻剂相当的抗抑郁作用,并且没有表现出致幻作用。

可以说,这项研究不仅深入阐明了致幻的分子机制,同时有助于理解致幻剂缓解抑郁症的药理机制,为新型速效、长效抗抑郁药物的研发提供理论指导。未来,人们有望开发出更安全、更有效的药物,为庞大的抑郁者患者人群提供帮助。