文／陈根

1997年，日本Makoto Kuro－o教授发现一种新抗衰老基因。因为与衰老相关，便借用古希腊神话中纺织生命之线女神Klotho的名字命名，在古希腊神话中，纺织生命之线女神Klotho掌管着世间万物的生死和未来。

具体来看，Klotho（KL）是一种糖基化的跨膜蛋白，表达于脉络丛和大脑神经元。命名该蛋白质的日本研究者们发现，类似老鼠的啮齿动物寿命与其体内产生的Klotho数量有关。也有研究人员在后来的研究中发现，天生拥有更多Klotho蛋白的人群往往更加长寿。

同时，研究还发现，Klotho具有抗氧化、抗炎、抑制凋亡、抑制肾脏纤维化及抑制血管钙化等多种与肾脏病密切相关的生物学作用，因此，Klotho也被认为是新发现的肾脏保护蛋白。

具体来看，Klotho蛋白分为αKlotho和βKlotho两种，是内分泌成纤维细胞生长因子（FGF）受体复合物主要部分，因为它们是FGF19、FGF21和FGF23与其同源的FGF受体高亲和力结合所必需的。

其中，FGF21是一种饥饿激素，通过激活交感神经系统和下丘脑、垂体和肾上腺轴来诱导应激反应。FGF19是一种饱腹激素，促进对喂养的代谢反应。FGF23是一种磷酸尿激素；早期慢性肾病患者或老年人体内FGF23水平升高，表明相对于残余肾元数，其磷酸盐摄入量过多。

钙蛋白颗粒是吸附在胎蛋白A上的磷酸钙胶体，随着肾功能的下降，其浓度增加，可引起先天免疫应答和细胞死亡，提示其是磷酸盐诱导损伤的介质。解决αKlotho和βKlotho的晶体结构问题，将促进内分泌FGFs受体激动剂和拮抗剂的发展，将有可能用于治疗各种疾病，包括慢性肾脏疾病和其他衰老相关疾病。

基于Klotho的抗衰老的潜能，现在，美国梅奥医学中心尝试使用抗衰老药物来提高人体Klotho的水平，并获得了可观的实验结果，为抗衰老研究和临床应用开辟了新的道路。

这种可以提高人体Klotho的水平的药物就是可口服的、易于临床转化的选择性杀伤衰老细胞的药物组合——Senolytics。研究团队在自然衰老小鼠、饮食诱导的肥胖小鼠和衰老细胞移植的小鼠中验证 Senolytics 的效果。

实验结果显示，在这三种衰老细胞负荷增加的小鼠中，口服 Senolytics 导致了衰老细胞的特异性清除，且小鼠的脑叶、肾脏、大脑中的 α－Klotho 水平均有所增加。也就是说，Senolytics能够在自然衰老小鼠、饮食诱导的肥胖小鼠和衰老细胞移植的小鼠中选择性清除衰老细胞，增加 α－Klotho 水平。

此外，研究团队进一步在接受 Senolytics 治疗的特发性肺纤维化（IPF）患者中进行了验证，发现其尿液中 α－Klotho 水平同样有所增加。

这项研究表明，Senolytics 能够通过靶向清除衰老细胞恢复抗衰老蛋白 α－Klotho 的表达水平。如果口服抗衰老药物就能提高抗衰老蛋白水平，将为打开更多抗衰老的可能性未来。