前言

截至2022年4月，全球仅有5款多特异性抗体获得批准，包括2款抗肿瘤和3款非肿瘤治疗药物。资料显示，2020年5月，全球仅有不足100款双抗进入临床，国内有25款双抗进入临床；随着双抗开发迎来高速发展阶段，到2022年，全球肿瘤领域的双抗分子已有超过230个进入临床，而中国进入临床阶段的项目已经超过100个。

原则出台正当时

国家药品监督管理局药品评审中心（CDE）4月11日下发了《双特异性抗体类抗肿瘤药物临床研发技术指导原则（征求意见稿）》及其起草说明（简称“意见稿”）。这是国家监管部门首次针对双抗药物开发提出的技术指引文件，也必将对中国双抗药物的研发产生深远影响。针对意见稿的整体内容，从企业临床策略和产业发展的角度谈一谈粗浅认识。

中国紧跟趋势且头部企业研发进度已显现。目前全球处于III期临床／申报上市阶段的双抗产品已有11款，中国自主研发的双抗占有4席，康方生物独揽2席，包括卡度尼利（PD－1／CTLA－4，已报产）和AK112（PD－1／VEGF），康宁杰瑞的KN046（PD－L1／CTLA－4）和恒瑞医药的SHR－1701（PD－L1／TGFβRⅡ）。其余临床双抗少部分处于II期阶段，绝大部分处于I期或申报临床阶段。

在双抗在全球范围内的爆发浪潮下，出台双抗临床研发技术指导原则意味着监管部门对双抗临床开发价值或意义的充分认可和鼓励。通过完善审评审批制度，明确双抗这类的产品开发和上市路径，使得双抗的临床开发、上市、上市后监管等有据可依，对明确双抗开发的预期、加速后续产业发展、降低风险具有重要意义，并将引导和推动双抗药物的科学性创新发展。也就是说，从双抗的开发现状和中国双抗全球地位来看，出台指导原则正当时。

鼓励深入探索临床优势

业界最关注的莫过于双抗与单抗头对头研究。如果某适应症的最优SOC是单抗药物，那么所有对应适应症的新药开发都需要与该单抗做头对头，这并不是双抗独有的。换而言之，征求意见提及的内容，并非新要求，仅仅就双抗的情况做了单独说明。

据公开数据统计，国内双抗涉及靶点中，PD－1／PD－L1占61．5％，CD3占27％，CD3单抗在全球范围内尚未成药，因此双抗与单抗对照的情形预计会主要集中在PD－1／PD－L1相关的双抗和单抗。情形一提出：最优SOC包含双抗的构成靶点单抗或联合用药就需要头对头。

一般而言，在国内获批并被指南推荐，同时药物可及性不存在大的问题，即界定为SOC。国内多个PD－1／PD－L1抑制剂联合化疗一线治疗晚期驱动基因阴性的NSCLC已经获批，因此今后在这样的适应症开展研究，需要考虑与PD－1／PD－L1抑制剂头对头对照研究。但对于EGFR TKI治疗失败的EGFR突变的晚期NSCLC，目前SOC还是化疗，PD－1／PD－L1抑制剂没有获批，因此今后在这样的适应症开展研究，只需要开展与化疗对照的头对头研究。

需要看到，与单抗进行头对头研究，也不会对双抗开发带来阻力，反而对龙头企业的价值会有巨大的提升。PK成功的产品将获得上市，树立新的标准治疗，还能促进资源投入新靶点药物的开发。

目前龙头企业已经进入开发阶段的双抗中，按照笔者了解的信息以及相关产品的临床前研究结果来看，开发者对于头对头PK单抗应该有较强信心。并且如国内康方生物卡度尼利治疗R／M宫颈癌上市申报数据已经比PD－1单抗翻倍不止，该药的联合疗法在胃癌、肝癌等方面的数据也远优于PD－1联合疗法，另外还有康方AK112单药和联合化疗在多个肺癌II期领域的结果也令人鼓舞，目前已开展多个III期注册性研究。

全球仅4款上市，国内80款在临床阶段，信达、百济神州、恒瑞等均有布局

踏入2022年，双抗研发领域接连迎来喜讯。1月5日，康方生物宣布其自主研发的凯得宁单抗（AK104）联合AK112双抗的Ib／II期临床试验申请获NMPA批准，联合或不联合化疗治疗晚期非小细胞肺癌，该临床研究是全球首个进入临床阶段的双抗＋双抗联合疗法。1月6日，复宏汉霖PD－L1／TIGIT双抗HLX301临床试验申请获NMPA受理，用于多种晚期实体瘤治疗，这是国内第三款申报临床的PD－L1／TIGIT双抗。近年来，国内大分子新药研发迅速升温，双特异性抗体迎来研发热潮。目前国内大约80款双抗药物处于临床阶段，基于PD－（L）1靶点的双抗最为火热。凯得宁单抗进展最快，已处于申请上市阶段，有望一举拿下今年首款国产双抗，销售峰值将达到50亿元。聚焦国内双抗领域，双抗研发热潮持续。据统计，目前已有近80款双抗药物处于申报临床及以上的研发状态，超过44家国内药企参与布局。

从数量来看，信达生物是双抗领域的“大户”，拥有7款处于临床阶段的双抗药物，是国内在研双抗药物最多的药企。百济神州有6款双抗处于临床阶段，1款是和Zymeworks公司合作获得，剩余5款是和安进合作引进。除此之外，处于临床阶段双抗品种超过3款的国内药企还有普米斯生物（4款）、友芝友（4款）、百利药业（3款）、宜明昂科（3款）、齐鲁制药（3款）、康宁杰瑞（3款）和岸迈生物（3款）。从研发进展来看，康方生物的凯得宁单抗（AK104）进展最快，2021年9月CDE同意PD－1／CTLA4双抗凯得宁单抗（AK104）申报上市，用于治疗复发或转移性宫颈癌，并给予其优先审评资格。恒瑞的PD－L1／TGFB双抗SHR－1701、康宁杰瑞的PD－L1／CTLA4双抗重组人源化PDL1／CTLA－4双特异性单域抗体Fc融合蛋白（KN046）、康方生物另一款双抗AK112、百济神州抗HER2多位点双抗ZW25、广东凌腾引入的EpCAM／CD3双抗卡妥索单抗均位于临床III期阶段。数据预测显示，随着全新双抗进入市场，同时已上市双抗获批更多适应症，双抗的全球市场规模在2025年将超过500亿元。近年，我国创新药研发迎来新的高潮，在康方生物、康宁杰瑞、恒瑞医药等龙头企业的引领下，双抗药物研发呈现出千帆竞技、百舸争流的热闹景象。首个国产双抗药物上市在即，但伴随而来的商业化风险也不容小觑，如何调整策略，规避风险是康方生物的课题。而在双抗赛道上的后来选手，更要注重的是减少同质化竞争、寻求产品差异化，这样才有赶超前者的机会。