前言

在过去的几十年里，免疫治疗一直处于癌症治疗的前沿领域。肿瘤免疫疗法的发展已经持续了几个世纪，有许多重要的参与者和发现者。早在1777年，就有人试图注射各种病原体，以引起针对肿瘤的免疫反应。1891年，被称为“免疫疗法之父”的William Coley完成了第一个成功的实验，他向转移性软组织肉瘤患者注射链球菌，并观察到肿瘤消退。

但是，直到20世纪50年代，免疫监视的概念才被提出。Burnet和Thomas被认为是免疫监视假说的功臣，在这一假说中，免疫系统通过肿瘤相关抗原（TAA）识别来主动识别和清除肿瘤。癌症的免疫监视可以概括为三个方面：消除、平衡和逃逸。“消除”是指通过先天免疫和适应性免疫对肿瘤细胞的识别和破坏；“平衡”是指对肿瘤细胞的免疫攻击与肿瘤细胞的突变和重塑同时发生以抵抗攻击；最后，突变的肿瘤细胞“逃逸”免疫系统的识别并继续增殖。癌细胞与免疫监视之间的这种相互作用对免疫治疗剂的成败仍然至关重要。

细胞因子治疗

在肿瘤免疫治疗领域的早期发现是细胞因子的作用。1974年，发现了T细胞生长因子：IL-2。IL-2是由CD4+和CD8+T细胞等多种细胞产生的，在T细胞分化和生长、免疫记忆和维持调节性T细胞以防止自身免疫方面起着关键作用。IL-2后来于1983年被克隆，并在小鼠模型中进行研究，发现可以促进同基因肉瘤和黑色素瘤等转移性恶性肿瘤消退。这最终导致FDA在1992年批准其用于治疗转移性肾癌，使IL-2成为人类第一个癌症免疫治疗药物。但是，IL-2也具有明显的毒性，包括毛细血管渗漏综合征和多器官功能障碍，限制其应用。

检查点抑制

在IL-2批准不久后，检查点抑制剂就走到癌症研究的前沿。细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4）的发现为今后所有检查点抑制剂的发现铺平了道路。CTLA-4在T细胞上表达，有助于控制免疫激活和宿主损伤。

这一检查点由James Allison发现，2011年，ipilimumab获批用于转移性黑色素瘤的治疗，成为第一个检查点抑制剂。ipilimumab是一种抗CTLA-4单克隆抗体，通过直接阻断CTLA-4，为下游T细胞的活化、增殖和最终的肿瘤破坏开辟了途径。   

在CTLA-4发现后，Ishida等人于1992年发现了程序性死亡受体-1和程序性死亡配体-1（PD-1/PD-L1）。目前，有多种已批准的PD-1抑制剂，包括pembrolizumab（Keytruda）、nivolumab（Opdivo）和cemiplimab（Libtayo），以及PD-L1抑制剂atezolizumab（Tecentriq）、avelumab（Bavencio）和durvalumab（Imfinzi）。PD-1/PD-L1抑制剂已经成为肿瘤免疫治疗领域的基石。

检查点抑制剂的联合治疗，如CTLA-4和PD-1的同时阻断，可以通过不同的机制抑制肿瘤的发展。目前FDA批准了ipilimumab和nivolumab联合治疗多种恶性肿瘤，包括PDL-1表达>1%的NSCLC的一线治疗。然而，毒性增加仍然是许多联合疗法的障碍。目前有超过2000项针对各种恶性肿瘤的PD-1/PD-L1抑制剂联合用药的试验正在进行中，突出了人们对这种突破性疗法的极大关注。

抗肿瘤单克隆抗体

癌细胞表达某些潜在靶向抗原的概念为人源化抗体作为恶性肿瘤治疗策略铺平了道路。抗体可以通过抗体的Fc结构域与免疫细胞相互作用，靶向并破坏表达特定抗原的肿瘤。根据抗体类别的不同，这种免疫细胞-抗体相互作用可通过多种方式导致肿瘤细胞死亡，包括补体依赖性细胞毒性（CDC）、抗体依赖性细胞毒性（ADCC）和抗体依赖性细胞吞噬作用（ADCP）。

Kohler和Milsten凭借杂交瘤技术于1984年获得诺贝尔生理学或医学奖。这一突破促进了许多抗肿瘤单克隆抗体的发展，极大地影响了过去几十年的癌症治疗。肿瘤治疗中的第一种抗体至今仍被广泛使用：rituximab。Rituximab靶向CD20，于1997年获得批准，最初被FDA批准用于CD20+非霍奇金淋巴瘤。尽管Rituximab在20多年前就被批准，但它仍然被用于治疗绝大多数B细胞非霍奇金淋巴瘤，现在被批准用于治疗慢性淋巴细胞白血病、类风湿性关节炎和某些自身免疫疾病，如寻常性天疱疮。

目前已有超过500种经批准和研究的单克隆抗体被设计用于治疗实体和血液系统恶性肿瘤，以及良性血液疾病、自身免疫性疾病和慢性疾病。虽然单克隆抗体是目前癌症治疗的主流，但仍然存在许多挑战。由于癌细胞的动态特性及其持续的突变，任何获得性抗单克隆抗体的耐药性都会导致治疗失败。

抗体偶联药物（ADC）是一种非常有效的策略，它通过一个合理构建的连接子将细胞毒性小分子药物偶联到单克隆抗体上，可以向肿瘤内选择性地输送有效的细胞毒性药物。Kadcyla（T-DM1），将微管破坏剂emtansine与曲妥珠单抗偶联，这种抗体偶联药物在与HER2受体结合后内化到细胞后通过降解发挥作用，导致DM-1的释放，从而进一步导致细胞毒性细胞死亡。Kadcyla目前被批准用于曲妥珠单抗和紫杉烷治疗后的转移性HER2+乳腺癌，以及曲妥珠单抗治疗后辅助治疗的早期HER2+乳腺癌。抗体偶联药物如Kadcyla为许多恶性肿瘤患者提供了有希望的选择，单克隆抗体仍然是癌症导向治疗中最令人兴奋和不断发展的领域之一。

CAR-T细胞疗法

嵌合抗原受体（CAR）T细胞治疗是近几十年来血液系统恶性肿瘤治疗的前沿。在20世纪90年代早期，Eshhar等人试图绕过由肿瘤微环境引起的T细胞沉默的限制。在这样做的过程中，他们开发了第一个嵌合抗原受体，为惊人的新癌症治疗铺平了道路。第一个CD-19靶向的CAR-T细胞（Kymriah）在2017年被批准用于复发性难治性急性淋巴细胞白血病。CAR-T细胞正在为血液系统恶性肿瘤的治疗带来革命性的变化，因为它们显示的应答率高达94%。

CAR-T细胞治疗虽然在血液肿瘤获得了成功，但是在实体瘤仍然有许多局限性，这种限制的一个关键因素是实体肿瘤细胞的肿瘤相关抗原异质性，这使得很难设计出一种能够成功对抗特定癌症的所有恶性细胞的CAR。实体瘤的另一个困难是CAR-T细胞渗透血液、穿过血管系统并最终到达靶肿瘤的能力。

此外，尽管CAR-T细胞具有很高的潜能，但它也具有明显的毒性，包括严重的细胞因子释放综合征（CRS）和严重的神经毒性。另外包括高昂的治疗成本，也限制了CAR-T细胞的广泛应用。

双特异性抗体

虽然单克隆抗体已经成为癌症治疗的支柱，但双特异性抗体可以产生更强大的免疫反应以及更具针对性的抗癌作用。双特异性抗体（bsab）有两个独立的抗原结合位点，在T细胞导向疗法中，一个结合位点用于促进T细胞，而另一个结合位点附着于肿瘤特异性抗原。Blinatumomab同时靶向CD3和CD19, 于2014年被批准用于Ph阴性复发或难治性B细胞急性淋巴细胞白血病。

双特异性抗体和CAR-T细胞都被用于T细胞导向的免疫治疗，这两种方法各有利弊。虽然CAR-T细胞对血液系统恶性肿瘤有更好的治疗效果，但它们治疗费用高昂，而且还需要额外的培训。与CAR-T相比，双特异性抗体是“现成的”，因此降低了成本，增加了许多患者的治疗机会。CAR-T细胞和双抗都有副作用，包括细胞因子释放综合征和神经毒性。

疫苗

随着对肿瘤抗原宿主免疫的进一步了解，疫苗诱导免疫治疗理论上成为一种理想的治疗方法。体外靶向肿瘤相关抗原（TAAs）的疫苗种类繁多，包括合成肽疫苗、病毒疫苗、RNA/DNA疫苗和细胞疫苗等。

预防性疫苗

目前有两种被批准的癌症预防疫苗：人乳头瘤病毒（HPV）疫苗和乙型肝炎病毒（HBV）疫苗。这两种疫苗都以具有致癌潜力的HPV16和HPV18病毒为靶点，它们导致70%的宫颈癌病例。

治疗性疫苗

利用疫苗进行治疗而不是预防在肿瘤学领域是相当独特的，卡介苗（BCG）广泛用于治疗非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC），已有40年的历史。

目前肿瘤免疫治疗疫苗的研究包括基于新抗原的个性化疫苗。个人化的新抗原产生于癌细胞的突变，提供了新的表位，这些表位被认为是非自身的，最终可以通过免疫监视识别。

目前FDA批准的治疗性癌症疫苗包括Sipuleucel-T（一种树突状细胞为基础的疫苗，用于症状轻微的转移性去势抵抗前列腺癌）和T-VEC（一种病变内HSV-1衍生的溶瘤病毒疫苗，用于不可切除的复发性黑色素瘤）。

溶瘤病毒

溶瘤病毒治疗一种相当新颖的免疫疗法，其利用实验室改造的病毒攻击和渗透恶性细胞，这些溶瘤病毒通过直接溶解肿瘤细胞以及激活先天性和适应性免疫机制发挥作用。之前已获批准的溶瘤病毒治疗包括Rigvir（2004，拉脱维亚）和Oncorine（2005，中国）；然而，令人担忧的是，这些药物在健康组织中会产生不良反应。2015年，Talimogene laherparepvec（TVEC）是美国第一个批准的溶瘤病毒。TVEC由单纯疱疹病毒-1组成，它编码GM-CSF两个基因拷贝，促进树突状细胞活化。在机制上，TVEC抑制蛋白激酶-R（PKR）通路，并上调1型IFN，这使得病毒能够直接攻击癌细胞并诱导免疫原性。目前，TVEC已被批准用于晚期黑色素瘤（IIIB-IV期），这是基于一项随机对照的III期试验，该试验显示ORR改善，反应持久。

小结

癌症治疗领域的快速变化凸显了免疫疗法所产生的影响，目前的努力方向包括以新的方式重新研究已知的治疗方法，例如将检查点抑制剂与治疗性癌症疫苗相结合。在个性化医疗时代，关键的生物标志物和个体化的基因组测序将引领肿瘤免疫治疗的个性化发展。

过继性细胞治疗，包括CAR-T，CAR-NK等，目前正在实体瘤中进行研究。然而，由于实体肿瘤微环境的特殊特征，这一点是极具挑战性的。将检查点抑制（如PD-1/PDL-1阻断）与CAR-T治疗相结合，可能证明是有益的，也正在研究中。

肿瘤免疫治疗领域的演变伴随着新型药物的实现和利用的不断扩展，鉴于在这一领域所取得的成就和突破，未来依然有无限可能。

参考文献：

1.      The Evolution ofCancer Immunotherapy. Vaccines 2021, 9, 614.