文|陈根

紫杉醇(Paclitaxel,PTX),又叫红豆杉醇,是从裸子植物红豆杉的树皮中分离提纯的天然次生代谢产物。由于其具有良好的抗癌作用,成为近年来热门的天然抗癌药物之一。目前紫杉醇在临床上已经广泛用于乳腺癌、卵巢癌、肺癌和部分头颈癌的治疗,被称为“化疗明星药物”。

1979年,美国爱因斯坦医学院的科学家阐明了紫杉醇独特的抗肿瘤作用机制:紫杉醇可使微管蛋白和组成微管的微管蛋白二聚体失去动态平衡,诱导与促进微管蛋白聚合、微管装配、防止解聚,从而使微管稳定并抑制癌细胞的有丝分裂和触发细胞凋亡,进而有效阻止癌细胞的增殖,起到抗癌作用。

但是近日,美国威斯康星大学的研究人员指出临床上紫杉醇通过抑制有丝分裂发挥效用的误区,发现紫杉醇是通过强化癌细胞染色体的不稳定性来发挥抗癌作用。具体来说,紫杉醇会进一步诱导癌细胞染色体的不稳定性,从而导致癌细胞死亡。因此,染色体不稳定性(CIN)水平高的乳腺癌患者对紫杉醇更敏感。

就乳腺癌患者而言,只有大概半数的患者在紫杉醇治疗后能够达到缩小肿瘤病灶的效果。由于目前没有能够预测患者对紫杉醇敏感性的生物标志物,医生很难确定紫杉醇对乳腺癌患者是否有效。

为了探究紫杉醇真正的作用机制,研究人员开展了一项临床实验。结果发现,经低浓度的紫杉醇处理后,每株乳腺癌细胞的多极纺锤体都明显增多。此外,相比双极分裂,多级分裂更容易导致子细胞死亡。显然,低浓度下紫杉醇细胞毒性产生的原因是多极分裂的增多,而不是有丝分裂的阻滞。

为了进一步探清紫杉醇作用,研究人员又用了两种方式来抑制多级分裂——抑制单极纺锤体蛋白激酶1(Mps1/TTK)和过表达有丝分裂阻滞缺陷蛋白1(Mad1)。结果表明,当细胞中紫杉醇诱导的多极分裂减少时,染色体不稳定性降低,对三阴性乳腺癌细胞MDA-MB-231在体外和体内的细胞毒性就降低了。

总的来说,这项研究提出染色体不稳定性很有可能成为预测紫杉醇疗效的生物标志物,这对于紫杉醇的临床应用无疑是一个重大突破。