前言

4月21日晚，FDA 召开了一场针对磷酸肌醇3－激酶（PI3K）抑制剂用于血液学恶性肿瘤的肿瘤咨询委员会（ODAC）会议，该会议虽然影响没有FDA专家咨询委员那么广泛，但因为并非针对某个产品或某家公司，而是针对一整个赛道和所有布局该靶点的公司，或许从中也能窥探FDA对此议题的态度。

机遇与挑战并存

PI3K 即磷脂酰肌醇 3－激酶，最广为研究的 I 型 PI3K 是由调节亚基 p85 和催化亚基 p110 组成的异源二聚体，催化亚基则分为 α、β、δ、γ 四种。PI3Kα、PI3Kβ 在多种细胞中表达，而 PI3Kδ、PI3Kγ 只在免疫系统中表达。根据亚基选择性的不同，PI3Kα 抑制剂的研究方向主要在乳腺癌等实体瘤，而 PI3Kδ、γ 抑制剂则主攻血液瘤。广泛的适应症范围、选择性／泛 PI3K 抑制剂或联合疗法的探索，该类药物仍有不少新的可能。

不过，安全性问题成为了阻碍该类药物发展的重要因素之一。，当前全球范围内已有 5 款 PI3K 抑制剂获批上市，除了诺华的 PI3Kα 抑制剂阿吡利塞之外，其余均针对血液瘤，多款都拥有多项不良反应黑框警告。FDA 审评挫折也在近几个月密集刷屏。仅 2022 年一季度，就已经有多款 PI3K 抑制剂「中招」，从撤回已获批适应症到撤回上市申请或被 FDA 要求补充临床数据，各类均有。

在已获批的 PI3Kδ 抑制剂中，吉利德今年早些时候宣布撤回了 PI3Kδ 抑制剂 idelalisib（商品名：Zydelig）用于滤泡性淋巴瘤（FL）和小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）的两项适应症。吉利德表示，撤回是由于当前的临床实践已经发生了改变，因而 FDA 要求的验证性临床试验难以完成注册入组。

Zydelig 在 2011 年获 FDA 加速批准，是同领域的 first－in－class 产品，累计销售额已超过 8 亿美元。在适应症撤回之后，Zydelig 仍将在美国用于 CLL 患者，并将继续在欧盟、英国、加拿大、澳大利亚、新西兰和瑞士的 CLL、SLL 和 FL 市场上销售，但预计销售额将下降。

有观点认为 PI3K 抑制剂的安全性问题来源于对 PI3K 各亚型的选择性。因此下一代 PI3K 抑制剂的开发方向之一在于提高选择性。MEI Pharma／协和麒麟的 Zandelisib 和 TG Therapeutics 的 Umbralisib 均属于高选择性 PI3Kδ 抑制剂，并已经相较于前代 PI3Kδ 抑制剂表现出了安全性优势，不过近日也双双早于挫折。

3 月 25 日，MEI Pharma 和协和麒麟接到了 FDA 发出的完整回复函（CRL），被要求补充临床试验数据以支持 Zandelisib 的批准，消息一出，前者股价顿时大跌 60％。Zandelisib 曾被认为有望成为 best－in－class，协和麒麟在 2020 年以总额 6．825 亿美元引进了该药。

而 TG Therapeutics 则选择了撤回 Umbralisib 用于 CLL 和 SLL 的新适应症上市申请，并自愿停止销售该药。FDA 原定于本次 ODAC 会议中讨论其加速批准申请是否应该被批准，不过由于企业的主动撤回，这项议程已经被取消。Incyte 公司也撤回了 PI3Kδ 抑制剂 Parsaclisib 针对滤泡性淋巴瘤（FL）、边缘区淋巴瘤（MZL）和套细胞淋巴瘤（MCL）的新药上市申请，并表示该项决定是商业决定，并非因为药物本身的疗效和安全性问题。

去年 CDE 为国内 7 款 PI3Kδ 抑制剂授予了突破性疗法认定，石药集团的 PI3Kδ／γ 抑制剂度维利塞胶囊于今年 3 月获批上市，用于滤泡性淋巴瘤。另璎黎药业／恒瑞医药的 PI3Kδ 抑制剂林普利司和拜耳医药的 PI3Kα／δ 抑制剂库潘尼西，预计今年有望获批。

国内PI3K抑制剂的探索

回到我国市场，2021年2月，恒瑞医药与上海璎黎签订合作协议，以2000万美金的股权投资，引入上海璎黎的PI3K抑制剂Linperlisib（YY－20394），用于治疗所有人类与动物疾病，包括但不限于血液瘤和实体瘤。

信达生物的从Incyte引进了IBI376（parsaclisib），正大天晴的TQ－B3525和和记黄埔的HMPL－689正在做关于FL的II期临床，此外，圣和药业的SHC014748M也在开展多项临床试验。

总体来看，我国的PI3K市场竞争还不是很激烈，市场发挥空间还是很大的。随着对PI3K赛道的不断探索，业界发现越来越多瘤种可能与PI3K相关。距今，PI3K抑制剂已经获批用于CLL／SLL、FL以及乳腺癌等多种领域，其与化疗、免疫治疗等方式联用的研究也在不断开展中。 PI3K并不是一个崭新的靶点，但关于其开发的药物选择性、肿瘤耐药性以及安全性还没有得到一个完美的解决产品出现，因而还需要更多的基础研究。

相比PD－1这种热门产品，药企对于PI3K的态度表现谨慎。不过，鉴于其在疾病进展过程的重要性，无论是泛型的PI3K抑制剂还是各种亚型的PI3K抑制剂，都值得行业进一步探索。